Discovery and characterization of an inhibin B co-receptor: from IGSF1 to TGFBR3L
Notice bibliographique
Résumé
Environ 1 couple canadien sur 6 est confronté à l'infertilité; plusieurs ont recours aux techniques de procréation assistée (TPA) pour concevoir. Bien que les TPA se soient améliorées, des recherches supplémentaires dans le domaine de la reproduction peuvent nous aider à améliorer les protocoles actuels de TPA. L'hormone folliculostimulante (FSH) est un régulateur essentiel de la reproduction et est souvent utilisée dans les TPA. La production de FSH dans les cellules gonadotropes hypophysaires est régulée par de multiples facteurs, dont les inhibines gonadiques. Les inhibines A et B sont des membres de la superfamille TGFβ qui suppriment la synthèse de la FSH en antagonisant les activines. Les activines se lient aux complexes des récepteurs de type I et II, entraînant l'activation d'une cascade de signalisation intracellulaire qui favorise la synthèse de la FSH. En contraste, les inhibines ne signalent pas, mais se lient de manière compétitive aux récepteurs de type II de l'activine en présence d'un corécepteur de haute affinité.En 2000, deux corécepteurs candidats des inhibines ont été proposés: IGSF1 et le bétaglycane. Par la suite, IGSF1 n'a pas réussi à lier les inhibines. Plus récemment, il a été proposé que l'IGSF1 régule la FSH en inhibant le récepteur de l'activine, ALK4. Dans l'objectif 1, j'ai montré que l'antagonisme des inhibines sur la synthèse de la FSH n'est pas perturbé dans les hypophyses des souris knockout Igsf1. Ensuite, j'ai démontré que la surexpression d'IGSF1 dans des cellules homologues n'altère pas l'induction des promoteurs-reporters de la sous-unité β de la FSH par l'activine A ou l'expression de l'ARN de Fshb par ALK4. Collectivement, les données ne permettent pas de soutenir un rôle pour IGSF1 dans la régulation de la FSH par les inhibines ou les activines. Il a été proposé que le bétaglycane fonctionne comme corécepteur des inhibines dans les gonadotropes. Cependant, les souris knockout de la bétaglycane spécifiques des gonadotropes sont restées sensibles à l'inhibine B ce qui suggère qu'il pourrait exister un corécepteur alternatif de l'inhibine B. Dans l'objectif 2, je décris notre découverte d’un nouveau corécepteur de l'inhibine B spécifique aux gonadotropes, TGFBR3L. L'inhibine B, et non l'inhibine A, se lie à TGFBR3L avec une haute affinité. Les souris femelles knockout de Tgfbr3l ont montré des augmentations modestes des niveaux de FSH et étaient supra-fertiles. Cependant, les gonadotropes des souris knockout Tgfbr3l conservaient une sensibilité à l'inhibine B, ce qui suggère une compensation partielle par le bétaglycane. J'ai donc généré des animaux avec une délétion globale de Tgfbr3l et une ablation conditionnelle de la bétaglycane dans leurs gonadotropes (ci-après, dKO). Les femelles dKO présentaient des taux de FSH nettement élevés. Bien que les femelles dKO aient ovulé plus d'œufs dans les cycles naturels, les embryons/fœtus implantés sont morts pendant la gestation.Dans l'objectif 3, j'ai étudié les causes potentielles de cet échec de grossesse chez les femelles dKO. Tout d'abord, j'ai montré que plus de la moitié des œufs des femelles dKO étaient dégénérés; cependant, ceux qui ont été fécondés étaient compétents lorsqu'ils étaient cultivés in vitro. Ensuite, au moyen d'expériences de transfert d'embryons, j'ai démontré que l'échec de la grossesse était dû à un facteur maternel, et non à la qualité de l'embryon. La façon dont l'environnement maternel des femelles dKO est perturbé et conduit à un développement embryonnaire déficient est encore à l'étude.Collectivement, les résultats de cette thèse démontrent que TGFBR3L est un corécepteur de l'inhibine B dans les cellules gonadotropes et que l’IGSF1 ne l'est pas. Ils suggèrent également que la conception d'un traitement qui perturbe sélectivement l'action de l'inhibine B via TGFBR3L pourrait être un moyen efficace d'augmenter la production de FSH et la fertilité, et d'améliorer les protocoles actuels de TPA
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».