Discovery and characterization of an inhibin B co-receptor: from IGSF1 to TGFBR3L
Bibliographic record
Abstract
Environ 1 couple canadien sur 6 est confronté à l'infertilité; plusieurs ont recours aux techniques de procréation assistée (TPA) pour concevoir. Bien que les TPA se soient améliorées, des recherches supplémentaires dans le domaine de la reproduction peuvent nous aider à améliorer les protocoles actuels de TPA. L'hormone folliculostimulante (FSH) est un régulateur essentiel de la reproduction et est souvent utilisée dans les TPA. La production de FSH dans les cellules gonadotropes hypophysaires est régulée par de multiples facteurs, dont les inhibines gonadiques. Les inhibines A et B sont des membres de la superfamille TGFβ qui suppriment la synthèse de la FSH en antagonisant les activines. Les activines se lient aux complexes des récepteurs de type I et II, entraînant l'activation d'une cascade de signalisation intracellulaire qui favorise la synthèse de la FSH. En contraste, les inhibines ne signalent pas, mais se lient de manière compétitive aux récepteurs de type II de l'activine en présence d'un corécepteur de haute affinité.En 2000, deux corécepteurs candidats des inhibines ont été proposés: IGSF1 et le bétaglycane. Par la suite, IGSF1 n'a pas réussi à lier les inhibines. Plus récemment, il a été proposé que l'IGSF1 régule la FSH en inhibant le récepteur de l'activine, ALK4. Dans l'objectif 1, j'ai montré que l'antagonisme des inhibines sur la synthèse de la FSH n'est pas perturbé dans les hypophyses des souris knockout Igsf1. Ensuite, j'ai démontré que la surexpression d'IGSF1 dans des cellules homologues n'altère pas l'induction des promoteurs-reporters de la sous-unité β de la FSH par l'activine A ou l'expression de l'ARN de Fshb par ALK4. Collectivement, les données ne permettent pas de soutenir un rôle pour IGSF1 dans la régulation de la FSH par les inhibines ou les activines. Il a été proposé que le bétaglycane fonctionne comme corécepteur des inhibines dans les gonadotropes. Cependant, les souris knockout de la bétaglycane spécifiques des gonadotropes sont restées sensibles à l'inhibine B ce qui suggère qu'il pourrait exister un corécepteur alternatif de l'inhibine B. Dans l'objectif 2, je décris notre découverte d’un nouveau corécepteur de l'inhibine B spécifique aux gonadotropes, TGFBR3L. L'inhibine B, et non l'inhibine A, se lie à TGFBR3L avec une haute affinité. Les souris femelles knockout de Tgfbr3l ont montré des augmentations modestes des niveaux de FSH et étaient supra-fertiles. Cependant, les gonadotropes des souris knockout Tgfbr3l conservaient une sensibilité à l'inhibine B, ce qui suggère une compensation partielle par le bétaglycane. J'ai donc généré des animaux avec une délétion globale de Tgfbr3l et une ablation conditionnelle de la bétaglycane dans leurs gonadotropes (ci-après, dKO). Les femelles dKO présentaient des taux de FSH nettement élevés. Bien que les femelles dKO aient ovulé plus d'œufs dans les cycles naturels, les embryons/fœtus implantés sont morts pendant la gestation.Dans l'objectif 3, j'ai étudié les causes potentielles de cet échec de grossesse chez les femelles dKO. Tout d'abord, j'ai montré que plus de la moitié des œufs des femelles dKO étaient dégénérés; cependant, ceux qui ont été fécondés étaient compétents lorsqu'ils étaient cultivés in vitro. Ensuite, au moyen d'expériences de transfert d'embryons, j'ai démontré que l'échec de la grossesse était dû à un facteur maternel, et non à la qualité de l'embryon. La façon dont l'environnement maternel des femelles dKO est perturbé et conduit à un développement embryonnaire déficient est encore à l'étude.Collectivement, les résultats de cette thèse démontrent que TGFBR3L est un corécepteur de l'inhibine B dans les cellules gonadotropes et que l’IGSF1 ne l'est pas. Ils suggèrent également que la conception d'un traitement qui perturbe sélectivement l'action de l'inhibine B via TGFBR3L pourrait être un moyen efficace d'augmenter la production de FSH et la fertilité, et d'améliorer les protocoles actuels de TPA
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.000 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.004 | 0.002 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".