The genetic analyses of DNA repair pathway genes in French Canadians of Quebec identified new candidate risk variants implicated in hereditary ovarian cancer
Notice bibliographique
Résumé
Les variants pathogéniques (VP) germinaux rares présents dans les gènes de prédisposition au cancer de l'ovaire (GPCO) cliniquement exploitables, tels que BRCA1 et BRCA2, impliqués dans la voie de la recombinaison homologue (HR), et MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2, impliqués dans la voie de réparation des mésappariements (MMR), n'expliquent pas tous les cas de cancer de l'ovaire (CO) héréditaires, incluant ceux associés au cancer familial. J'ai donc émis l'hypothèse qu'il existait d'autres gènes ou variants de risque de CO à découvrir. Cependant, il y a un consensus grandissant selon lequel les fréquences de porteurs de variants dans ces nouveaux gènes de risque sont plus rares que pour les GPCO établis, ce qui a créé des difficultés pour leur découverte. Pour surmonter ces défis, j'ai proposé d'appliquer le séquençage de l'exome entier (WES) et des analyses bioinformatiques pour identifier des candidats variants de risque de CO en étudiant: (1) des familles et des cas sporadiques de CO ainsi que des contrôles dans la population canadienne française (CF) du Québec, car cette population est connue pour présenter des effets fondateurs dus à des ancêtres communs; (2) des familles BRCA1 et BRCA2 négatives pour des VP avec au moins deux parents proches atteints de CO et/ou des cas sporadiques diagnostiqués précocement (avant l'âge de 50 ans) du CO et qui n'ont pas été sélectionnés pour leurs antécédents familiaux de cancer, car ces deux groupes présentent les caractéristiques phénotypiques de la prédisposition génétique; et (3) les variants germinaux rares dans les gènes de la voie de réparation de l'ADN en utilisant une approche de gène candidat, car il a été démontré que les GPCO établis et connus jouent un rôle dans ces voies. J'ai appliqué ces trois stratégies pour atteindre mes quatre objectifs principaux et tester mon hypothèse. Pour l'objectif 1 (Chapitre II), j'ai identifié un variant intronique rare probablement pathogène (VPP) BRCA1 c.5407-25T>A dans l'une des 22 familles de CO et l'un des 53 cas précoces de CO testés précédemment négatifs pour les VP de BRCA1 et BRCA2 dans le cadre d’un test en génétique médicale. Pour l'objectif 2 (Chapitre III), j'ai identifié cinq candidats variants dans des gènes de risque de CO connus: RAD51C et RAD51D, dans 18% des 17 CF familles et 11% des 53 cas précoces; j’ai validé la fréquence élevée de porteurs du VPP RAD51D dans les familles de CO et les cas sporadiques; j’ai identifié de multiples cas de CO porteurs d'un VPP RAD51C. Pour le troisième objectif (Chapitre IV), j'ai identifié cinq candidats variants dans un autre gène connu de risque de CO, BRIP1, dans des cas CF de cancer, qui avaient été rapportés initialement par des cliniques de cancer héréditaire pour adultes au Québec dans des cas de cancer, dont CO; et j'ai identifié de multiples cas de CO porteurs des VPP. Pour le dernier objectif (Chapitre V), j'ai identifié un nouveau candidat variant de risque de CO dans chacun des cinq gènes impliqués dans diverses voies de réparation de l'ADN dans 39% des 13 CF familles de CO: ERCC5, EXO1, FANCC, NTHL1 et NEIL1; et j'ai montré une faible fréquence de porteurs dans 435 cas de CO sporadiques: 0,5% pour chacun des trois variants ERCC5, NEIL1 et NTHL1, 0,2% pour EXO1 et aucun pour FANCC. En conclusion, ma stratégie consistant à appliquer des analyses WES et bioinformatiques combinées à une approche des gènes candidats axée sur les gènes impliqués dans les voies de réparation de l'ADN à des familles la lignée germinale et à des cas de CO provenant d'une population présentant un effet fondateur et une dérive génétique a permis d'identifier (1) de nouveaux VP ou VPP dans les gènes de risque de CO connus, soutenant leur rôle dans le risque de CO dans la population CF; et (2) de nouveaux candidats dans les nouveaux gènes de risque de CO, soutenant mon hypothèse selon laquelle il existe d'autres gènes des voies de réparation de l'ADN impliqués dans la prédisposition au CO
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».