The genetic analyses of DNA repair pathway genes in French Canadians of Quebec identified new candidate risk variants implicated in hereditary ovarian cancer
Bibliographic record
Abstract
Les variants pathogéniques (VP) germinaux rares présents dans les gènes de prédisposition au cancer de l'ovaire (GPCO) cliniquement exploitables, tels que BRCA1 et BRCA2, impliqués dans la voie de la recombinaison homologue (HR), et MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2, impliqués dans la voie de réparation des mésappariements (MMR), n'expliquent pas tous les cas de cancer de l'ovaire (CO) héréditaires, incluant ceux associés au cancer familial. J'ai donc émis l'hypothèse qu'il existait d'autres gènes ou variants de risque de CO à découvrir. Cependant, il y a un consensus grandissant selon lequel les fréquences de porteurs de variants dans ces nouveaux gènes de risque sont plus rares que pour les GPCO établis, ce qui a créé des difficultés pour leur découverte. Pour surmonter ces défis, j'ai proposé d'appliquer le séquençage de l'exome entier (WES) et des analyses bioinformatiques pour identifier des candidats variants de risque de CO en étudiant: (1) des familles et des cas sporadiques de CO ainsi que des contrôles dans la population canadienne française (CF) du Québec, car cette population est connue pour présenter des effets fondateurs dus à des ancêtres communs; (2) des familles BRCA1 et BRCA2 négatives pour des VP avec au moins deux parents proches atteints de CO et/ou des cas sporadiques diagnostiqués précocement (avant l'âge de 50 ans) du CO et qui n'ont pas été sélectionnés pour leurs antécédents familiaux de cancer, car ces deux groupes présentent les caractéristiques phénotypiques de la prédisposition génétique; et (3) les variants germinaux rares dans les gènes de la voie de réparation de l'ADN en utilisant une approche de gène candidat, car il a été démontré que les GPCO établis et connus jouent un rôle dans ces voies. J'ai appliqué ces trois stratégies pour atteindre mes quatre objectifs principaux et tester mon hypothèse. Pour l'objectif 1 (Chapitre II), j'ai identifié un variant intronique rare probablement pathogène (VPP) BRCA1 c.5407-25T>A dans l'une des 22 familles de CO et l'un des 53 cas précoces de CO testés précédemment négatifs pour les VP de BRCA1 et BRCA2 dans le cadre d’un test en génétique médicale. Pour l'objectif 2 (Chapitre III), j'ai identifié cinq candidats variants dans des gènes de risque de CO connus: RAD51C et RAD51D, dans 18% des 17 CF familles et 11% des 53 cas précoces; j’ai validé la fréquence élevée de porteurs du VPP RAD51D dans les familles de CO et les cas sporadiques; j’ai identifié de multiples cas de CO porteurs d'un VPP RAD51C. Pour le troisième objectif (Chapitre IV), j'ai identifié cinq candidats variants dans un autre gène connu de risque de CO, BRIP1, dans des cas CF de cancer, qui avaient été rapportés initialement par des cliniques de cancer héréditaire pour adultes au Québec dans des cas de cancer, dont CO; et j'ai identifié de multiples cas de CO porteurs des VPP. Pour le dernier objectif (Chapitre V), j'ai identifié un nouveau candidat variant de risque de CO dans chacun des cinq gènes impliqués dans diverses voies de réparation de l'ADN dans 39% des 13 CF familles de CO: ERCC5, EXO1, FANCC, NTHL1 et NEIL1; et j'ai montré une faible fréquence de porteurs dans 435 cas de CO sporadiques: 0,5% pour chacun des trois variants ERCC5, NEIL1 et NTHL1, 0,2% pour EXO1 et aucun pour FANCC. En conclusion, ma stratégie consistant à appliquer des analyses WES et bioinformatiques combinées à une approche des gènes candidats axée sur les gènes impliqués dans les voies de réparation de l'ADN à des familles la lignée germinale et à des cas de CO provenant d'une population présentant un effet fondateur et une dérive génétique a permis d'identifier (1) de nouveaux VP ou VPP dans les gènes de risque de CO connus, soutenant leur rôle dans le risque de CO dans la population CF; et (2) de nouveaux candidats dans les nouveaux gènes de risque de CO, soutenant mon hypothèse selon laquelle il existe d'autres gènes des voies de réparation de l'ADN impliqués dans la prédisposition au CO
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.002 | 0.003 |
| Science and technology studies | 0.002 | 0.001 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.000 |
| Open science | 0.001 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.000 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.005 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".