Molecular mechanisms underlying the pathogenesis of Leigh Syndrome French Canadian
Notice bibliographique
Résumé
Des mitochondries pleinement fonctionnelles sont essentielles au maintien de la physiologie cellulaire, notamment grâce à la génération d'ATP par la voie de la phosphorylation oxydative. Une dysfonction mitochondriale peut être à l'origine de certaines maladies neurodégénératives telles que le syndrome de Leigh franco-canadien (LSFC), un trouble précoce autosomique récessif répandu dans une région du nord du Québec, le Saguenay Lac-Saint-Jean. Le gène responsable, situé sur le chromosome 2, code pour la protéine mitochondriale LRPPRC, riche en leucine et motif pentatricopeptide (PPR). La fonction exacte de LRPPRC reste à être élucidée. Cependant, des études in vivo révèlent que LRPPRC forme un complexe avec la protéine de liaison à l'ARN SLIRP, et que ce complexe est nécessaire à la stabilité de l'ARNm mitochondrial. Il est intéressant de constater qu'il existe une forte hétérogénéité du déficit mitochondrial selon les tissus, c'est ce que nous avons observé chez un patient porteur de la mutation de novo (p. A354V).Cette thèse porte sur l'étude de la fonction mitochondriale chez des souris invalidées pour le gène LRPPRC au niveau hépatique. Nous avons démontré que la perte de LRPPRC entraîne un retard de croissance généralisé et des caractéristiques histologiques typiques d'une l'hépato-pathie mitochondriale. Au niveau moléculaire, l'absence LRPPRC entraîne la déstabilisation d'un certain nombre d'ARNm mitochondriaux polyadénylés et un défaut d'assemblage des complexes IV et V de la chaine respiratoire. On observe également une altération de l'oxydation des acides gras à longue chaîne, une dérégulation de la perméabilité mitochondriale et une altération de la diffusion transmembranaire de H2O2. Ceci pouvant être due à un défaut d'assemblage du complexe V et/ou des modifications de la composition lipidique des membranes mitochondriales. Deuxièmement, nous avons montré que la longueur des extensions de polyA de certains ARNm mitochondriaux varie dans les tissus humains et que LRPPRC joue un rôle important dans leur stabilisation. Afin d'étudier les mécanismes physiopathologiques en jeu dans le LSFC et les partenaires fonctionnels de LRPPRC, nous avons généré des lignées cellulaires HEK293 sur-exprimant les formes sauvage ou mutées (p. A354V et p. Y172C) de LRPPRC, en fusion avec l'enzyme biotin ligase BirA. Tout d'abord, les variantes pathogènes de LRPPRC ont une demi-vie réduite et s'accumulent sous forme de foci au sein des mitochondries. Ils sont correctement localisés dans la matrice mitochondriale et forment un complexe avec SLIRP. Cependant, l'analyse de leurs partenaires en BioID montre que les variantes interagissent spécifiquement avec la protéine CLPB, une chaperonne mitochondriale AAA ATPase localisée dans l'espace inter-membranaire mitochondrial. Ces résultats suggèrent donc que des mutations faux-sens dans LRPPRC entraînent la production de protéines instables nécessitant l'activité d'une chaperonne pour les cibler correctement dans la matrice mitochondriale, expliquant les niveaux réduits de protéine LRPPRC dans les tissus des patients LSFC.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,008 | 0,000 |
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