Functional characterisation of a novel homozygous p.Y227C ADA2 variant in a child with deficiency of adenosine deaminase type 2
Notice bibliographique
Résumé
OBJECTIVES: Deficiency of adenosine deaminase 2 (DADA2) is a rare inflammatory disorder caused by biallelic loss-of-function mutations in ADA2. We sought to functionally characterise a novel homozygous ADA2 variant, p.Y227C (c.680A>G), identified in a six-year-old patient presenting with recurrent fevers, erythema nodosum, and tumor necrosis factor (TNF) inhibitor-responsive myositisMETHODS: Monocyte-derived macrophages from the patient were analysed for ADA2 protein expression, enzymatic activity, and TNFα secretion. To model the inflammatory phenotype in vitro, THP-1 cells were engineered to express the p.Y227C variant. Lentiviral gene correction with wild-type ADA2 was performed to assess rescue of enzymatic function and inflammatory responses. RESULTS: Patient-derived macrophages exhibited markedly reduced ADA2 protein levels and enzymatic activity, accompanied by increased TNFα secretion. THP-1 cells expressing the p.Y227C variant recapitulated this proinflammatory phenotype. Lentiviral reconstitution with wild-type ADA2 restored protein expression and enzymatic activity and normalised TNFα release. CONCLUSIONS: The p.Y227C ADA2 variant is pathogenic and promotes inflammation through loss of ADA2 function. Functional rescue following gene correction confirms the causal role of this mutation and underscores the therapeutic potential of restoring ADA2 activity in DADA2.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».