Síntesis de sustratos del surco menor del ADN con estructura tipo glico-oligoamida

La importancia del estudio de los requerimientos estructurales de la interaccion carbohidrato-acido nucleico esta avalada por el papel importante que juega la estructura oligosacaridica de un numero de familias de antibioticos cuya diana son los surcos del DNA. En concreto, los carbohidratos presentes en las estructuras de algunos potentes antitumorales, por ejemplo, en la familia de las calicheamicinas que interaccionan con el surco menor del ADN son, en si mismos, responsables de la afinidad y especificidad del farmaco por determinadas secuencias de ADN. Tambien se ha demostrado que el oligosacarido de la calichemicina no solo inhibe la formacion de complejos proteina-ADN in vitro, sino que tambien es capaz de desplazar algunos complejos proteina-ADN ya formados previamente. En la actualidad existen muy pocos estudios, a nivel molecular, de las caracteristicas estructurales de esta interaccion por lo que las bases moleculares de la interaccion carbohidrato - acido nucleico no son conocidas. El objetivo de esta tesis doctoral es la sintesis de glico-oligoamidas (sustratos del surco menor del ADN) para obtener informacion sobre las fuerzas intermoleculares que rigen este proceso de asociacion. Con este mismo objetivo, en trabajos realizados previamente en el grupo de investigacion se han sintetizado glico-oligoamidas derivadas de galactosa, glucosa, xilosa y fucosa; y se han realizado estudios por Resonancia Magnetica Nuclear con el objetivo de conocer cual es la conformacion de las glico-oligoamidas en estado libre y en estado asociado, asi como las propiedades de union con el ADN de estos nuevos ligandos. El primer trabajo realizado en el laboratorio en esta tesis doctoral fue la optimizacion de la sintesis de las glico-oligoamidas, realizando una ruta sintetica general en la que la estrategia consiste en la obtencion de la oligoamida aromatica completa, con posterior acoplamiento de esta con la amina del azucar. En segundo lugar y tras los resultados tan favorables obtenidos, en los que se concluyo que las glico-oligoamidas eran ligandos del ADN en el surco menor, se decidio sintetizar una segunda familia de glico-oligoamidas modificadas, con el fin de obtener ligandos multivalentes, asi como tener la posibilidad de usar este tipo de moleculas como vehiculos, para introducir en el organismo moleculas con diferentes propiedades, como por ejemplo antitumorales. Para el diseno de estos nuevos ligandos se decidio modificar la oligoamida en el metilo del pyrrol adyacente al azucar. La eleccion de la posicion a modificar se baso en los resultados conformacionales obtenidos mediante experimentos de STD de nuestras glico-oligoamidas unidas al ADN. Para la modificacion en esta posicion se eligio una cadena de 11 carbonos. La eleccion de la longitud de la cadena se hizo pensando en que al formar el dimero de la oligoamida la longitud de la cadena alquilica fuera suficiente de modo que las dos oligoamidas se pudieran unir al surco menor del ADN. Con respecto a la optimizacion de la sintesis de las glico-oligomaidas, se consiguio la optimizacion de cada paso hasta tener unos buenos rendimientos y por ultimo, tras probar con diferentes reactivos, se consiguio el acoplamiento entre la amina del azucar y el fragmento de oligoamida activado con HOAt (1-Hydroxy-7-azabenzotriazole) con rendimientos entre el 75% y el 95%. Con respecto la obtencion de los ligandos modificados se han sintetizado compuestos con un segundo centro de interaccion de tipo calix-4-areno. Con respecto la obtencion de los ligandos modificados, la estrategia de sintesis elegida fue la de introducir la cadena alquilica en el primer paso de sintesis y una vez obtenido el primer pyrrol, se desarrolla una ruta sintetica analoga a la optimizada para las glico-oligoamidas sencillas. Tras la obtencion de estos compuestos, se ha procedido al estudio de su conformacion en estado libre por tecnicas de RMN y se ha comenzado a estudiar la interaccion de los mismos con ADN. BIBLIOGRAFIA 1) Jason N. Martin, Eva M. Munoz, Carolina Schwergold, Florence Souard, Juan Luis Asensio, Jesus Jimenez-Barbero, Javier Canada and Cristina Vicent; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9518-9533 2) Krugh, T.R.Curr.Opin.Struct.Biol. 1994, 4, 351-364 3) Kahne, D. Chem. Biol. 1995, 2, 7-12 4) Kirschning, A., Bechthold, A.F.-W, Rohr, J.Top. Curr. Chem. 1997, 184, 1-84 5) Walter, S., Valentine, K. G., Kahne, D. J. Am. Chem. Soc.1990, 112, 6428-6429 6) Drak, J., Iwasawa, N., Danishefsky, S., Crothers, D. M. Proc. 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