Abstract A106: BRCA mutation sensitizes pancreatic tumors to treatment with cisplatin
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Rationale: Recent clinical observations in pancreatic cancer suggest that cancers arising in germline BRCA1/2 mutation carriers are highly sensitive to Cisplatin chemotherapy. Both BRCA1 and BRCA2 are required for DNA double-strand break repair by homologous recombination (HR). Platinum chemotherapy generates interstrand cross-links that can only be adequately repaired by HR-based DNA repair, and consequently BRCA1/2-deficient cells are highly sensitive to platinum chemotherapy both in vitro and in vivo. With a strong biological rationale and favourable clinical observations, we aim to investigate whether BRCA mutation indeed sensitize to Cisplatin treatment and if the addition of the PARP inhibitor ABT-888 further reduces tumor growth in patient-derived pancreatic xenografts Methods: Primary xenografts were derived from three patients with known BRCA2 germline mutations (2 from surgical resections, 1 from ascites fluid). All 3 patients experienced a major response when treated with cisplatin. These models were used to assess the in vivo sensitivity to the drugs Cisplatin, Gemcitabine and the PARP inhibitor ABT-888, all of which are being used in the clinic. Treatment sensitivities were compared to 2 primary xenografts that were BRCA w/t. For single treatments, animals were treated with 4mg/kg Cisplatin weekly, 100mg/kg Gemcitabine biweekly or 12.5mg/kg ABT-888 daily for 30 days. For the combination treatment, animals were treated with a single dose of 4mg/kg Cisplatin followed by 30 days of 12.5mg/kg ABT-888 daily. Results: Preliminary results show no difference in tumor growth between BRCA2 wt and mt models was observed in response to treatment with ABT-888 alone. Treatment with cisplatin or gemcitabine on the other hand significantly reduced tumor growth and increased survival in all 3 BRCA2 mutated xenograft models, while being mostly ineffective in BRCA w/t tumors. The combination of Cisplatin and ABT-888 significantly reduced tumor growth when compared to ABT-888 alone. Conclusions: The results suggest that BRCA1/2 mt pancreatic xenograft models are highly sensitive to cisplatin. The availability of these models facilitates “near-clinical” testing of alternative strategies for optimizing the individualized treatment of patients carrying these rare mutations, and for the exploration of protocols incorporating novel agents. Citation Format: Ines Lohse, Pinjian Cao, Emin Ibrahimov, Ming-Sound Tsao, David W. Hedley. BRCA mutation sensitizes pancreatic tumors to treatment with cisplatin. [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference on Pancreatic Cancer: Innovations in Research and Treatment; May 18-21, 2014; New Orleans, LA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2015;75(13 Suppl):Abstract nr A106.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».