Regulation of scleraxis‐mediated cardiac fibrotic gene expression by serine phosphorylation
Notice bibliographique
Résumé
Cardiac fibrosis is a major clinical problem that affects millions of people worldwide yet lacks any specific therapy. Our laboratory was the first to demonstrate the bHLH transcription factor scleraxis induces collagen Iα2 expression in cardiac fibroblasts and myofibroblasts. Scleraxis was also found to be up‐regulated in the heart post‐myocardial infarction, suggesting its role in cardiac pathogenesis. Here we identify a novel mechanism by which scleraxis activity is regulated and determine its effect on genes targeted by scleraxis. Putative phosphorylation sites on scleraxis were revealed by in silico analysis using motif prediction software. Mutation of this phosphorylatable motif to a non‐phosphorylatable form significantly attenuated the expression of fibrillar type I collagen and myofibroblast marker genes normally induced by scleraxis. Down‐regulation of collagen Iα2 expression was due to reduced binding of the non‐phosphorylated scleraxis mutant to specific DNA‐binding sites (E‐boxes) within the promoter as determined by chromatin immunoprecipitation in human cardiac fibroblast cells and electrophoretic mobility shift assay. This is the first evidence suggesting that scleraxis is likely phosphorylated under basal conditions. Analysis of the phosphorylation motif suggested the possible regulation of scleraxis activity by casein kinase 2 (CK2). Inhibition of CK2 activity disrupted the ability of scleraxis to modulate the expression of its target genes. This presents a novel mechanism for regulation of scleraxis activity and thereby provides a rationale for targeting scleraxis for development of drugs to treat cardiac fibrosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».