L'impact de la MT1-MMP sur la régulation transcriptionelle des "colony stimulating factors" dans les cellules souches mésenchymateuses

Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) de la moelle osseuse sont recrutées au site tumoral pour contribuer, par effet paracrine, à la néovascularisation des tumeurs via leurs propriétés immunomodulatrices en sécrétant des cytokines et des chemokines. Parmi ces cytokines, les « Colony Stimulating Factors » (CSF) sont reconnues être impliquées dans les processus menant à la progression tumorale telle l'invasion, la migration, la métastase et l'angiogenèse. Les CSF sont responsables de l'activation des cellules endothéliales pour induire la formation de nouveaux capillaires permettant la vascularisation des tumeurs. La MT1-MMP, une métalloprotéase surexprimée au nivau des foyers tumoraux, joue un rôle important dans la régulation de plusieurs voies de signalisations intracellulaires impliquées dans le développement tumoral. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires régulés par le domaine cytoplasmique de la MT1-MMP et induisant la progression tumorale permettrait d'envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans notre étude, nous avons utilisé la Concanavaline-A (ConA) comme agoniste des récepteurs « Toll-Like Receptors » (TLR), spécifiquement les TLR-2 et TLR-6 exprimés au nivau des MSC, et comme inducteur de la métalloprotéase matricielle de type membranaire-1 (MT1-MMP). Nous avons démontré que la ConA est responsable de l'induction génique du granulocyte macrophage-CSF (GM-CSF, CSF-2), du granulocyte CSF (G-CSF, CSF-3), et de l'expression de la MT1-MMP. De plus, nous avons découvert deux axes de signalisation Src et JAK/Stat3 médiés par MT1-MMP et responsables de la régulation transcriptionnelle de CSF-2 et CSF-3 dans les MSC. De plus, la surexpression d'une forme recombinante mutée au nivau du domaine cytoplasmique de MT1-MMP (Y573F) non-phosphorylable prévient l'induction génique des CSF-2 et CSF-3. Par la suite, nous avons démontré que l'AG490, un inhibiteur pharmacologique de JAK-2, inhibe l'induction de CSF-2 et de la MT1-MMP par la ConA et que le Tofacitinib, un inhibiteur de JAK dose-dépendant, inhibe l'induction de MT1-MMP, de CSF-2 et de CSF-3. En utilisant la méthode des ARN interférant (siRNA), nous avons également trouvé que JAK-1, JAK-3 et TYK-2 tous prévenaient l'induction de CSF-3 alors que JAK-2 ne prévient que l'induction de CSF-2. Enfin, nous avons montré que l'epigallocatechin gallate (EGCG), la forme majeure des catéchines du thé vert, possède des effets antiangiogéniques et immunomodulateurs pouvant potentiellement expliquer une partie de ses propriétés chimiopréventives en antagonisant l'induction de l'expression des gènes de MT1-MMP, CSF-2 et de CSF-3 par la ConA. Attendu que les MSC sont impliquées dans la vascularisation tumorale ainsi que dans l'angiogenèse, possiblement via la sécrétion des CSF-2 et CSF-3 via la voie de signalisation TLR-2/6/MT1-MMP/Src kinase et JAK/STAT3, nous suggérons que le ciblage pharmacologique de cette voie minimiserait la contribution des MSC à la vascularisation tumorale. Enfin, notre étude suggère également que I'EGCG pourrait jouer un rôle chimiopréventif en ciblant les fonctions signalétiques de la MT1-MMP.
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\nMOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Concanavaline-A, « colony stimulating factor », cellules souches mésenchymateuses, MT1-MMP, EGCG, Stat3, JAK, Src, angiogenèse, « toll-like receptors »

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