KCC2 : nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de pathologies neurologiques

> La famille SLC12 (solute carrier, transporteurs de solutés) des cotransporteurs cation-Cl -représente les produits de neuf gènes dont sept qui codent pour des protéines dont la fonction et les rôles physiologiques sont bien caractérisés.Parmi ces molécules, les cotransporteurs Na + -K + -Cl -isoforme 1 (NKCC1), et plus particulièrement K + -Cl -isoforme 2 (KCC2), jouent un rôle clé dans la régulation de l'activité des neurones du système nerveux central (SNC) en modulant principalement la concentration de Cl -intracellulaire ([Cl -] i ).Dans les neurones immatures, la [Cl -] i est élevée conséquemment à une forte expression de NKCC1 qui couple le mouvement des ions Na + et K + à celui du Cl -vers l'intérieur des neurones.Cela crée un effet dépolarisant voire, à la limite, excitateur en réponse au neurotransmetteur acide -aminobutyrique (GABA) qui laisse passer le Cl -par ses canaux de type A ouverts (Figure 1).En revanche, dans les neurones matures, la [Cl -] i est maintenue basse par une forte expression de KCC2 qui couple le mouvement des ions K + à celui du Cl -vers l'extérieur des neurones, induisant un effet hyperpolarisant et fortement inhibiteur du GABA (Figures 1 et 2A).Ainsi, KCC2 joue un rôle physiologique très important chez l'adulte dans le maintien de l'inhibition post-synaptique, qui prévient une surexcitabilité neuronale [1].Un dérèglement de l'activité (et/ou de l'expression) de KCC2 entraînera donc un dysfonctionnement du contrôle de l'activité neuronale.D'ailleurs, il semble que la perte d'activité (et/ou d'expression) de KCC2 sous-tende plusieurs désordres neurologiques et psychiatriques tels que l'épilepsie, le stress, l'anxiété, la spasticité motrice, l'hyperalgésie paradoxale induite par la morphine, la douleur chronique, la schizophrénie, voire même l'autisme [2]. Expression de KCC2 et blessure nerveuse périphériqueDans un modèle animal de douleur chronique (constriction du nerf scia-tique de rat avec un tube constricteur) (Figure 2B), nous avons démontré que la blessure nerveuse périphérique induisait une baisse d'expression de KCC2 et une perturbation de l'homéostasie du Cl - dans les neurones de la corne dorsale superficielle de la moelle épinière [3].Nous avons par la suite montré que cette baisse d'expression de KCC2 dans la corne dorsale superficielle de la moelle épinière était le résultat de la libération

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