Influence of KIR/HLA and FcyRIIIa genotypes on anti-HIV ADCC responses in HIV uninfected and infected slow progressor subjects
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Abstract
Influence des génotypes KIR/HLA et FcγRIIIa sur les réponses ADCC anti-VIH chez des sujets non infectés par le VIH et les sujets infectés progresseurs lentsPilar ZanoniRésuméIl est estimé que 34 millions de personnes sont infectés par le VIH à ce jour. Il est donc urgent de développer un vaccin contre le VIH. Les essais du vaccin RV144 ont rapporté une protection partielle contre l'infection par le VIH. Ce vaccin induit des anticorps (Ac) non-neutralisants qui activent les cellules du système immunitaire inné, telles que les cellules natural killer (NK), qui pour leur part peuvent induire une activité anti-virale par la médiation de la cytotoxicité cellulaire anticorps-dépendante (ADCC) contre les cellules infectées par le VIH. La réponse fonctionnelle des cellules NK est déterminée par l'intégration de signaux activateurs ou inhibiteurs dans la cellule par le biais de récepteurs cellulaires de surface, incluant les récepteurs « killer immunoglobulin-like » (KIR). Les KIRs inhibiteurs (iKIR) se lient aux molécules de l'antigène leukocytaire humain (HLA) et sont capables de détecter leur expression diminuée sur les cellules transformées ou infectées par le virus. Des données épidémiologiques ont relié certains génotypes KIR3DL1/HLA-B (3DL1/HLA-B) à la protection chez des individus séronégatifs exposés au VIH (HESN) et chez des individus infectés au VIH à progression lente (SP). Les mécanismes menant à cette protection demeurent par contre inconnus. La faible dégranulation des cellules autologues infectées par le VIH par les cellules 3DL1 + NK suggère que d'autres signaux activateurs pourraient être requis. Le fait de lier des cellules NK avec des cellules-cibles recouvertes par des Ac via le récepteur de surface Fc-receptor CD16a pourrait induire ces signaux stimulateurs. En utilisant un test qui détecte le transfert du Granzyme B (GzB) des cellules effectrices NK aux cellules-cibles recouvertes du substrat GzB, j'ai découvert que la source de cellules effectrices NK influence le potentiel ADCC anti-VIH. Chez 47 sujets, les cellules NK provenant d'individus porteurs d'un génotype protecteur 3DL1/Bw4 connu (*h/*y+B*57) avaient des niveaux d'activité ADCC plus élevés que ceux observés chez les cellules provenant d'individus porteurs d'autres combinaisons 3DL1/Bw4 ou homozygotes pour 3DL1/Bw6. Ces résultats impliquent l'éducation des cellules NK dans le potentiel ADCC. Par contre, chez 47 individus SP infectés par le VIH, les cellules NK de porteurs de *h/*y+B*57 ont eu des réponses ADCC indétectables comparativement aux cellules NK de porteurs d'autres combinaisons 3DL1/Bw4 ou d'homozygotes pour 3DL1/Bw6, suggérant que l'activité ADCC est sensible à la dysrégulation par l'infection par le VIH. Comme les cellules NK incluses dans un groupe de génotype démontraient une activité ADCC variable, j'ai étudié le rôle de différents facteurs autres que le génotype 3DL1/HLA-B qui pourraient influencer le potentiel ADCC. Un polymorphisme à l'acide aminé 158 du CD16a résulte en une meilleure affinité de l'Ac avec l'isoforme V que l'isoforme F. J'ai donc déterminé si la variation du CD16a contribue aux différences de réponses ADCC et observé que le pourcentage de mort des cellules-cibles par ADCC ne dépendait pas du génotype CD16a. J'ai aussi démontré que les auto-iKIR de HLA-C contribuent un minimum aux réponses ADCC, supportant nos affirmations que les interactions entre KIR3DL1 et HLA-B*57 proviennent de combinaisons KIR/HLA pour l'éducation des cellules NK menant à un potentiel fonctionnel ADCC. Les résultats que j'ai obtenus suggèrent que l'éducation des cellules NK dépendante de HLA/KIR est déterminante pour le potentiel fonctionnel ADCC anti-VIH chez les individus non infectés. En me basant sur l'absence de réponses supérieure ADCC chez des individus SP porteurs de *h/*y+B*57, je suggère que l'activité ADCC médiée par les cellules NK est sensible à et facilement éliminée dans le contexte de l'infection par le VIH.
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Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.001 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.000 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".