Examining the antibiotic potentiating activity of cranberry-derived proanthocyanidins against β-lactam resistant bacteria

Avant les années 30, les infections bactériennes étaient la principale cause de mortalité chez l’être humain. En effet, les maladies associées aux infections bactériennes, telle que la cellulite infectieuse, la pneumonie ou l’endocardite, présentaient un fort taux de mortalité. Les antibiotiques, médicaments permettant de soigner ces types d’infections, ont été présenté au public. Jusqu’à maintenant, les antibiotiques sont considérés comme l’un des outils les plus efficaces pour lutter contre les infections bactériennes. Cependant, l’émergence de la résistance aux antibiotiques, menaçant sérieusement leur efficacité, représente un lourd fardeau économique et social. Avec une dépense annuelle estimée à environ 65% de la part totale du marché des antibiotiques, les β-lactamines font partie des antibiotiques les plus fréquemment utilisés. Les β-lactamines inhibent la croissance bactérienne en se fixant de manière irréversible sur les protéines de liaison aux pénicillines (PLPs), protéines essentielles dans la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne. La résistance à ces antibiotiques est une sérieuse menace pour la santé publique. Deux mécanismes majeurs sont associés à la résistance aux β-lactamines : la production de β-lactamases et l’acquisition de la transpeptidase altérée PBP2a. Les β-lactamases sont des enzymes qui dégradent la structure fonctionnelle des β-lactamines, inactivant ainsi leurs fonctions antimicrobiennes. PBP2a est une PLP altérée qui possède une faible affinité pour les β-lactamines. L’acquisition d’un de ces mécanismes de résistance nécessite des quantités plus importantes d’antibiotiques pour tuer ces bactéries de manière efficace. Il est donc urgent de trouver des solutions pour faire face à l’émergence des résistances aux antibiotiques et de limiter ainsi leur propagation.Cette thèse met en évidence que les polyphénols naturels - les proanthocyanidines dérivées de la canneberge (cPAC) - peuvent être utilisées comme potentiateur d’antibiotiques contre des bactéries résistantes aux β-lactamines. Nous avons démontré que les cPAC peuvent significativement potentialiser certaines β-lactamines contre des Entérobactéries résistantes à ces dernières, mais également des souches d’Escherichia coli produisant des β-lactamases à spectre étendu ou bien des metallo-β-lactamases. En mesurant l’activité des β-lactamases in vitro avec les tests de nitrocéfine, nous avons mis en évidence que dans certains cas la potentialisation était associée à l’activité inhibitrice des cPAC sur les β-lactamases. Nous avons également montré que les cPAC peuvent fortement diminuer la concentration en oxacilline et carbénicilline requise pour inhiber la croissance de Staphylococcus aureus résistant à la méticilline. En introduisant le gène mecA codant pour PBP2a chez une souche de S. aureus sensible à la méticilline, nous avons pu montrer que les cPAC interfèrent avec le mécanisme de résistance conféré par PBP2a. Ces découvertes démontrent le potentiel des cPAC pour vaincre la résistance aux β-lactamines, ce qui motive encore davantage la valorisation des cPAC dans le milieu médical

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