Toxicité oculaire des thérapies ciblées anti-MEK et anti-BRAF dans le traitement des mélanomes cutanés métastatiques

Le mélanome cutané est une tumeur maligne qui se développe à partir des mélanocytes de la peau. Les thérapies ciblées ont changé la prise en charge thérapeutique des mélanomes métastatiques en augmentant le taux de survie des patients. Parmi les thérapies ciblées, les anti-BRAF et anti-MEK ont montré leur efficacité mais peuvent entraîner une toxicité oculaire. L’objectif de cette étude était d’évaluer la fréquence des complications oculaires liés aux anti-BRAF et anti-MEK, de rapporter les caractéristiques cliniques et leur prise en charge thérapeutique. Il s’agissait d’une étude rétrospective, observationnelle, descriptive, monocentrique menée entre mai 2015 et décembre 2019. Tous les patients présentant un mélanome cutané métastatique traité par anti-MEK ou anti-BRAF, et pour lesquels une atteinte ophtalmique était suspectée, ont été inclus. Les données recueillies ont été les données démographiques (âge, sexe), le type d’anti-MEK et/ou anti-BRAF utilisé, la durée d’évolution du mélanome, la durée moyenne du suivi ophtalmologique, le délai d’apparition des complications oculaires après introduction du traitement, l’acuité visuelle initiale et finale en logMAR, l’examen biomicroscopique du segment antérieur et du fond d’œil dilaté ainsi que la prise en charge thérapeutique. Cinquante-quatre yeux de 27 patients ont été inclus dans l’étude pour un âge moyen de 61,3 ± 14,3 ans. La durée moyenne entre le diagnostic de mélanome et la mise en route du traitement était de 23,2 ± 8 mois. Vingt patients (74 %) ont été traité par la combinaison anti-MEK/anti-BRAF : trametinib/dabrafenib, 5 patients (19 %) ont été traités par monothérapie anti-MEK : cobimetinib et deux patients (7 %) par monothérapie anti-BRAF : vémurafénib. La durée moyenne du suivi ophtalmologique était de 77,8 ± 29 jours et la durée moyenne entre l’instauration du traitement et l’apparition des symptômes était de 87,2 ± 78 jours. L’acuité visuelle initiale était de 0,075 ± 0,13 logMAR et l’acuité visuelle finale était de 0,01 ± 0,03 logMAR. Douze patients (44 %) ont présenté des complications oculaires secondaires à l’instauration de la thérapie ciblé : parmi les patients traités par la combinaison trametinib/dabrafenib, 5 patients (18,5 %) ont présenté un tableau d’uvéite allant de l’uvéite antérieure aiguë à la pan-uvéite et 2 patients (7,4 %) ont présenté une rétinopathie séreuse bilatérale ; parmi les patients traités par cobimetinib, 4 patients (14,8 %) ont présenté une rétinopathie séreuse bilatérale ; un patient (3,7 %) traité par vémurafénib a présenté une uvéite antérieure aiguë. Parmi ces douze patients ayant présenté des effets secondaires ophtalmologiques, six patients (22,2 %) ont eu un arrêt temporaire du traitement, trois patients (11,1 %) ont eu une adaptation thérapeutique avec une diminution par deux de la dose, et trois patients (11,1 %) ont bénéficié d’une poursuite du traitement à pleine dose. Les deux principales complications secondaires des thérapies ciblés sont l’uvéite pour les anti-BRAF et les rétinopathies séreuses pour les anti-MEK. Un suivi pluridisciplinaire regroupant ophtalmologistes, dermatologues et oncologues est important afin d’adapter le traitement suite à ces complications oculaires. Cutaneous melanoma is a malignant tumor, which develops from dermal melanocytes. Targeted therapies have changed the therapeutic management of metastatic melanoma and improved the survival rate. Among the various targeted therapies, MEK inhibitors and BRAF inhibitors have demonstrated efficacy, but they may lead to ocular toxicity. The goal of this study was to assess the incidence of ocular complications caused by the use of MEK inhibitors and BRAF inhibitors and to report their clinical features and therapeutic management. This retrospective, observational, descriptive, single center study was conducted between May 2015 and December 2019 and included all patients with metastatic cutaneous melanomas treated with MEK inhibitors and BRAF inhibitors in whom ophthalmic toxicity was suspected. The data collected were demographic data (age, sex), the type of MEK inhibitors and BRAF inhibitors used, the length of time from melanoma diagnosis, mean duration of ophthalmological follow-up, time differential between starting therapy and the emergence of ocular complications, initial and final logMAR visual acuity, biomicroscopic examination of the anterior segment, dilatated fundus examination, and treatment administered. Fifty-four eyes of 27 patients with a mean age of 61.3 ± 14.3 were included. The mean time delay between melanoma diagnosis and initiation of treatment was 23.2 ± 8 months. Twenty patients (74%) were treated with a combination of MEK inhibitors and BRAF inhibitors (trametinib/dabrafenib), 5 patients (19%) were treated with MEK inhibitor monotherapy (cobimetinib), and 2 patients (7%) were treated with BRAF inhibitor monotherapy (vemurafenib). The mean duration of ophthalmological follow-up was 77.8 ± 29 days, and the delay between the start of therapy and the emergence of symptoms was 87.2 ± 78 days. The mean initial visual acuity was 0.075 ± 0.13 logMAR, and the final visual acuity was 0.01 ± 0.03 logMAR. Twelve patients (44%) developed ocular complications due to the targeted therapy. In the patients who received combination trametinib/dabrafenib, 5 patients (18.5%) developed clinical signs of uveitis, from acute anterior uveietis to panuveitis, and 2 patients (7.4%) developed bilateral central serous chorioretinopathy; in the patients who received cobimetinib, 4 patients (14.8%) developed bilateral central serous chorioretinopathy; and one patient (3.7%) who received vemurafenib developed acute anterior uveitis. For these 12 patients with ophthalmic side effects, temporary discontinuation of therapy was chosen for six patients (22.2%), three patients (11.1%) received half the initial dose, and for three patients (11.1%), normal dosing was continued. The two main side effects of targeted therapies are uveitis for BRAF inhibitors and central serous chorioretinopathy for MEK inhibitors. A multidisciplinary approach including ophthalmologists, dermatologists and oncologists is essential in order to adapt treatment in the advent of these ocular complications.

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