Phänomik‐basierte Entdeckung neuer orthosterischer Cholinkinase Inhibitoren
Bibliographic record
Abstract
Abstract Cholinkinase alpha (CHKA) ist ein zentraler Signalgeber innerhalb des Zellstoffwechsels, der mit Krebs und der Immunregulation in Verbindung gebracht wird. Die zelluläre und klinische Bewertung von CHKA als Zielstruktur für Wirkstoffe wurde bisher durch Herausforderungen bei der Entwicklung von arzneimittelähnlichen Cholinkinasehemmstoffen behindert. In der vorliegenden Studie zeigen wir mihilfe eines integrierten phänomischen Ansatzes, dass CHKA ein unerwartetes Off‐Target von Histonmethyltransferasehemmstoffen ist. Wir identifizieren CHKA als direkte Proteinzielstruktur der Aminochinazoline UNC0638 und UNC0737 durch eine Kombination von chemoproteomischen, biochemischen, zellulären und metabolischen Analysen. Diese Entdeckung erklärt möglicherweise die zuvor berichteten Diskrepanzen, die für unterschiedliche G9a/GLP‐Hemmstoffgerüste in zellulären Versuchen beobachtet wurden. Unter Verwendung von primären menschlichen Zellmodellsystemen weisen wir nach, dass die pharmakologische Beeinflussung von CHKA die IgG‐Freisetzung und die B‐Zell‐Reifung beeinträchtigt, im Einklang mit der These, dass der Cholin‐Stoffwechsel eine wichtige Rolle bei der Signalgebung des Immunsystems spielt. Die Kristallstrukturen von UNC0638 und UNC0737 im Komplex mit CHKA offenbaren einen unerwarteten Bindungsmodus und deuten darauf hin, dass diese Hemmstoffe als attraktive Ausgangspunkte für die Entwicklung selektiver chemischer Sonden zur weiteren Erforschung der biologischen Rolle von CHKA im Krebs‐ und Immunstoffwechsel genutzt werden können.
Fetched live from OpenAlex and de-inverted. Abstracts are not stored in this database: the inverted indexes are 8.6 GB of the frame’s 9.3 GB of text, and the host has 13 GB free.
How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.001 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.000 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.000 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.003 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".