Langzeitwirkung von Dapagliflozin bei Typ-2-Diabetikern unter hoch dosierter Insulintherapie

<b>Hintergrund:</b> Patienten, deren Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) sich trotz hoher Insulindosierung nicht ausreichend einstellen lässt, stellen eine besondere Herausforderung dar, da mit zunehmender Insulindosis auch das Risiko für Hypoglykämien und Gewichtszunahme steigt. Dapagliflozin, ein selektiver Inhibitor des Natrium-Glukose-Kotransporters 2 (SGLT-2), der die renale Glukoseausscheidung steigert und den Blutzuckerspiegel insulinunabhängig senkt, kann die Blutzuckerkontrolle möglicherweise verbessern und gleichzeitig das Risiko einer Insulineskalation und der damit verbundenen Gewichtszunahme abschwächen. <b>Zielsetzung:</b> Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Add-on-Therapie mit Dapagliflozin bei Patienten mit unzureichend kontrolliertem T2DM unter Insulin ± oralen Antidiabetika. <b>Studiendesign:</b> 24-wöchige randomisierte, allseits (für Patienten, Prüfer, klinische Monitore, Studiensponsor) verblindete, placebokontrollierte, multizentrische Studie mit 24-wöchiger Extensionsphase. Eine weitere, 56-wöchige Verlängerungsperiode läuft noch. Die Verlängerungsphasen werden für die Patienten, Prüfer und klinischen Monitore weiter verblindet durchgeführt (ClinicalTrials.gov Nr. NCT00673231). <b>Durchführung:</b> vom 30. April 2008 bis 19. November 2009 in 126 europäischen und nordamerikanischen Studienzentren. <b>Patienten:</b> Unzureichend eingestellte Typ-2-Diabetiker mit ≥ 30 IE/Tag Insulin ± ≤ 2 oralen Antidiabetika. <b>Intervention:</b> 808 Patienten wurden mithilfe eines computergenerierten Schemas im Verhältnis 1 : 1 : 1 : 1 randomisiert und einer 48-wöchigen Behandlung mit Placebo oder Dapagliflozin 2,5 mg/Tag, 5 mg/Tag oder 10 mg/Tag zugeteilt. <b>Messparameter:</b> Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Änderung des HbA_1c (Hämoglobin A_1c) zwischen Ausgangswert und Woche 24 im Vergleich zu Placebo. Wichtigste sekundäre Wirksamkeitsparameter waren die Änderungen von Körpergewicht, Insulindosis und Nüchternblutzucker bis Woche 24. Während der 24-wöchigen Extensionsphase wurden diese Parameter erneut gemessen. Sicherheit und Verträglichkeit wurden im gesamten Verlauf beider 24-Wochen-Perioden bewertet. <b>Ergebnisse: </b>Ausgewertet wurden die Daten von 800 Patienten. Nach 24 Wochen war der mittlere HbA_1c unter Dapagliflozin um 0,79–0,96 % und unter Placebo um 0,39 % zurückgegangen (mittlerer Unterschied zwischen Dapagliflozin und Placebo −0,40 % [95 %-KI −0,54 %, −0,25 %] für 2,5 mg, −0,49 % [95 %-KI −0,65 %, −0,34 %] für 5 mg und −0,57 % [95 %-KI −0,72 %, −0,42 %] für 10 mg). Die tägliche Insulindosis reduzierte sich unter Dapagliflozin um 0,63–1,95 Einheiten und nahm unter Placebo um 5,65 Einheiten zu (mittlerer Unterschied zwischen Dapagliflozin und Placebo −7,60 IE [95 %-KI −10,32, −4,87] für 2,5 mg, −6,28 IE [95 %-KI −8,99, −3,58] für 5 mg und −6,82 IE [95 %-KI −9,56, −4,09] für 10 mg). Das Körpergewicht nahm unter Dapagliflozin um 0,92–1,61 kg ab und unter Placebo um 0,43 kg zu (mittlerer Unterschied zwischen Dapagliflozin und Placebo −1,35 kg [95 %-KI −1,90, −0,80] für 2,5 mg, −1,42 kg [95 %-KI −1,97, −0,88] für 5 mg und −2,04 kg [95 %-KI −2,59, −1,48] für 10 mg). Diese Wirkungen blieben bis Woche 48 erhalten. In der gepoolten Dapagliflozin-Gruppe wurden eine oder mehr hypoglykämische Episoden bei 56,6 % vs. 51,8 % in der Placebo-Gruppe beobachtet (Unterschied zwischen Dapagliflozin insgesamt und Placebo 4,8 %; 95 %-KI −3,3 %, 12,8 %), Hinweise auf Genitalinfektion bei 9,0 % vs. 2,5 % (Unterschied zwischen Dapagliflozin insgesamt und Placebo 6,5 %; 95 %-KI 1,2 %, 12,4 %) und Hinweise auf eine Harnwegsinfektion (HWI) bei 9,7 % vs. 5,1 % (Unterschied zwischen Dapagliflozin insgesamt und Placebo 4,6 %; 95 %-KI −1,3 %, 11,1 %). Die meisten Ereignisse mit Hinweisen auf eine Genital- oder Harnwegsinfektion traten in den ersten 24 Wochen der Behandlung auf. <b>Limitationen:</b> Die Insulindosis wurde nicht entsprechend eines Zielwerts titriert. <b>Schlussfolgerungen:</b> Unter Dapagliflozin als Add-on-Therapie zu Insulin verbessert sich die Blutzuckerkontrolle, bei stabiler Insulindosis und gleichzeitiger Gewichtsreduktion ohne Zunahme schwerer Hypoglykämien bei Typ-2-Diabetikern mit unzureichender Blutzuckerkontrolle unter Insulin ± oralen Antidiabetika. <b>Finanzierung durch:</b> AstraZeneca und Bristol-Myers Squibb.

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