Determinantes genéticos del fenotipo clínico y neuropatológico en el espectro demencia frontotemporal – esclerosis lateral amiotrófica

S-PSP: síndrome de parálisis supranuclar progresiva SQTSM1: Sequestosome 1 I. Deterioro progresivo conductual y/o cognitivo objetivado por observación o anamnesis II.DFTvc posible: Tres de los siguientes síntomas (A-F) deben estar presentes: A. Desinhibición en fases iniciales.Uno de los siguientes debe estar presente: A.1.Comportamiento social inapropiado A.2. Pérdida de maneras y decoro A.3.Impulsividad, actuaciones sin meditar consecuencias B. Apatía o inercia en fases iniciales.Uno de los siguientes debe estar presente: B.1.Apatía B.2. Inercia C. Pérdida de empatía en fases iniciales.Uno de los siguientes debe estar presente: C.1.Menor respuesta a necesidad y sentimientos de otras personas C.2. Menor interés social, interrelaciones y amabilidad D. Comportamientos perseverativos, esterotípicos o compulsivos/ritualísticos. Uno de los siguientes debe estar presente: D.1.Movimientos simples repetitivos D.2.Comportamientos reflejos compulsivos o ritualísticos D.3.Habla esterotipada E. Hiperoralidad y cambios en la dieta.Uno de los siguientes debe estar presente: E.1.Cambios en la preferencia de alimentos E.2.Ingesta compulsiva, incremento del consumo de enol o tabaco E.3.Exploración oral o consumo de objetos no comestibles F. Perfil neuropsicológico: déficits disejecutivos con relativa preservación de la memoria y funciones visuoespaciales.Todos los siguientes deben estar presentes: F.1.Déficits en tareas ejecutivas F.2. Relativa preservación de la memoria episódica F.3.Relativa preservación de las habilidades visuoespaciales III.DFTvc probable: Todos los siguientes (A-C) deben estar presentes: A. Cumple criterios de DFTvc posible B. Presenta declive funcional significativo (evidenciado por cuidador o escalas funcionales) C. Neuroimagen consistente con el diagnóstico.Uno de los siguientes debe estar presente: C.1.Atrofia frontal y/o temporal anterior en RMN o TC C.2. Hipoperfusión o hipometabolismo frontal y/o temporal anterior en SPECT o PET IV.DFTvc definitiva con patología de DLFT.El criterio A y los criterios B o C deben estar presentes.A. Cumple criterios de DFTvc posible o probable B. Evidencia hispopatológica de DLFT C. Presencia de una mutación patogénica V. Criterios de exclusión: Los criterios A y B no se deben cumplir en cualquier diagnósitco de DFTvc.El criterio C puede ser positivo para DFTvc posible, pero ha de ser negativo para DFTvc probable: A. El patrón de déficits se explica mejor por otros trastornos médicos o neurológicos B. La alteración conductual se explica mejor por un diagnóstico psiquiátrico C. Biomarcadores altamente sugestivos de enfermedad de Alzheimer u otros procesos neurodegenerativos.Criterios de apoyo por imagen Atrofia predominante en la región frontal posterior-insular izquierda en RM.Hipoperfusión o hipometabolismo en la región frontal posterior-insular izquierda en el SPECT o PET Atrofia predominante en la región temporal anterior izquierda en RM.Hipoperfusión o hipometabolismo en la región temporal anterior izquierda en el SPECT o PET Atrofia predominante en la región perisilviana posterioparietal izquierda en RM.Hipoperfusión o hipometabolismo en la región perisilviana posterio-parietal izquierda en el SPECT o PET Tabla 2: Criterios diagnósticos de ML Gorno -Tempini et al 2011 para afasia primaria progresiva y sus variantes Cuando se cumplen los criterios clínicos de APP, pero no se cumplen los de ninguno de los subtipos o se cumplen los de varios de ellos, se clasifica como APP indeterminada.Varios estudios de correlación clínicopatológica muestran que dos de estos síndromes, la APPvs y la APPvnf, se corresponden, en la mayoría de los casos, a formas de DLFT.Sin embargo, la APP variante predominio en la capa II cerebral.El subtipo B se caracteriza por la presencia de inclusiones neuronales citoplasmáticas granulares con presencia de escasas neuritas distróficas en todas las capas cerebrales.El subtipo C se caracteriza típicamente por neuritas distróficas alargadas con escasas inclusiones neuronales en todas las capas cerebrales.Por último, el subtipo D se caracteriza por la presencia de abundantes inclusiones neuronales intranucleares (Figura 7). Degeneración lobular frontotemporal y esclerosis lateral amiotrófica por depósito de FUSEn 2009, dos estudios independientes identificaron que mutaciones en el gen Fused in Sarcoma (FUS) en el cromosoma 16 eran la causa de algunos casos de ELA familiar (Kwiatkowski et al., 2009;Vance et al., 2009).Los casos con esta mutación presentaban depósito patológico de proteína FUS pero no de TDP-43 en la neuropatología, por lo que pasaron a clasificarse como ELA-FUS.La proteína FUS, codificada por el gen del mismo nombre, pertenece a la familia de proteínas FET, que es un acrónimo de FUS, EWS (Erwing sarcoma) y TAF15.Estas tres proteínas, inicialmente implicadas en la oncogénesis tumoral, tienen, al igual que la proteína TDP-43, una función de unión y procesamiento del RNA y guardan una importante similitud fisiopatológica con TDP-43 (Law et al., 2006).El descubrimiento de la implicación de FUS en la ELA motivó la investigación de su relación con la DLFT.De este modo se descubrió que FUS era el marcador patológico en la mayoría de casos de DLFT negativas para tau y TDP43, incluyendo las entidades conocidas como DLFT-U atípica, neuronal intermediate filament inclusion disease (NIFID) y basophilic inclusion body disease (BIBD) (Munoz et al., 2009, Neumann et al., 2009a, b;Urwin et al., 2010; MacKenzie et al., 2011).El descubrimiento del nuevo subgrupo molecular de las DLFT-FUS proporcionó nueva evidencia en torno a que la DLFT y la ELA son entidades estrechamente relacionadas.No obstante, en los últimos años se han descrito diferencias tanto genéticas como moleculares entre la DLFT-FUS y la ELA-FUS.Desde el punto de vista genético, la mayoría de los casos de ELA-FUS descritos en la bibliografía son causados por mutaciones en el gen FUS, mientras que la mayoría de los casos de DLFT-FUS son esporádicos.Desde el punto de vista molecular, Neumann et al evidenciaron en varios estudios que mientras que los casos de ELA-FUS solo mostraban acumulación patológica de la proteína FUS, los casos de DLFT-FUS presentaban también co-acumulación del resto de proteínas FET (EWS y TAF15), así como de su transportador o DFT-ELA y de 147 ELAS se encontraron mutaciones patogénicas en TBK1 en un 1,1% de los casos de DLFT, 4.5% de los casos de DFT-ELA y en un 3,4% de las ELAS (Gijselinck et al., 2015).La gran mayoría de las mutaciones en TBK1 producen patogenicidad por pérdida de función de la proteína transcrita.La neuropatología subyacente muestra inclusiones patológicas de TDP-43, existiendo descripciones de DLFT-TDP de los subtipos A y B (Dols-Icardo et al., 2018; Weinreich et al., 2019). Transactive response DNA-binding protein (TARDBP)TARDBP es el gen que codifica la proteína TDP-43.El descubrimiento de mutaciones patogénicas en este gen se produjo a raíz de la identificación de TDP-43 como la proteína patológicamente agregada en la neuropatología de la mayoría de los casos de ELA y DLFT (Sreedharan et al., 2008).No obstante, las mutaciones en TARDBP son raras y solo explican aproximadamente un 5% de los casos de ELA familiar, siendo su presentación en forma de DLFT excepcional (Borroni et al., 2009; Gelpi et al., 2014).Los pocos casos descritos con estudio neuropatológico parecen tener escasas inclusiones de TDP-43. Valosin Containing Protein (VCP)Mutaciones en el gen VCP en el cromosoma 9 producen un síndrome familiar caracterizado por DLFT, miositis por cuerpo de inclusión y enfermedad de Paget (Watts et al., 2004).Aproximadamente el 90% de los pacientes con mutación en VCP presenta miopatía, un 50% enfermedad de Paget y solo un 30% sufre DLFT.Dada esta penetrancia incompleta de los síntomas, es posible encontrar portadores con un fenotipo clásico de DFT.La neuropatología subyacente es una DLFT subtipo D (Forman et al., 2006). Charged multivesicular body protein 2B (CHMP2B)Mutaciones en el gen CHMP2B, en el cromosoma 3.p11.2,producen DLFT con inclusiones immunopositivas para ubiquitina pero negativas para las proteínas tau, TDP-43 y FUS, por lo que se describen como DLFT-UPS (Skibinski et al., 2005).Hoy en día se han descrito solo 4 mutaciones en 5 familias, siendo la DFTvc la forma de presentación más frecuente.

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