Polysaccharide-based Polyion Complex Micelles as New Delivery Systems for Hydrophilic
\nCationic Drugs

Les micelles polyioniques ont émergé comme des systèmes prometteurs de \nrelargage de médicaments hydrophiles ioniques. Le but de cette étude était le \ndéveloppement des micelles polyioniques à base de dextrane pour la relargage de \nmédicaments hydrophiles cationiques utilisant une nouvelle famille de copolymères bloc \ncarboxymethyldextran-poly(éthylène glycol) (CMD-PEG). Quatre copolymères CMD-PEG \nont été préparés dont deux copolymères identiques en termes de longueurs des blocs de \nCMD et de PEG mais différent en termes de densité de charges du bloc CMD; et deux \nautres copolymères dans lesquels les blocs chargés sont les mêmes mais dont les blocs de \nPEG sont différents. Les propriétés d’encapsulation des micelles CMD-PEG ont été \névaluées avec différentes molécules cationiques: le diminazène (DIM), un médicament \ncationique modèle, le chlorhydrate de minocycline (MH), un analogue semi-synthétique de \nla tétracycline avec des propriétés neuro-protectives prometteuses et différents antibiotiques \naminoglycosidiques. La cytotoxicité des copolymères CMD-PEG a été évaluée sur \ndifférentes lignées cellulaires en utilisant le test MTT et le test du Bleu Alamar. La \nformation de micelles des copolymères de CMD-PEG a été caractérisée par différentes \ntechniques telles que la spectroscopie RMN 1H, la diffusion de la lumière dynamique \n(DLS) et la titration calorimétrique isotherme (ITC). Le taux de relargage des médicaments \net l’activité pharmacologique des micelles contenant des médicaments ont aussi été évalués. \nLes copolymères CMD-PEG n'ont induit aucune cytotoxicité dans les hépatocytes humains \net dans les cellules microgliales murines (N9) après 24 h incubation pour des \nconcentrations allant jusqu’à 15 mg/mL. Les interactions électrostatiques entre les \ncopolymères de CMD-PEG et les différentes drogues cationiques ont amorcé la formation \nde micelles polyioniques avec un coeur composé du complexe CMD-médicaments \ncationiques et une couronne composée de PEG. Les propriétés des micelles DIM/CMDPEG \nont été fortement dépendantes du degré de carboxyméthylation du bloc CMD. Les \nmicelles de CMD-PEG de degré de carboxyméthylation du bloc CMD ≥ 60 %, ont \nincorporé jusqu'à 64 % en poids de DIM et ont résisté à la désintégration induite par les sels \net ceci jusqu'à 400 mM NaCl. Par contre, les micelles de CMD-PEG de degré de carboxyméthylation ~ 30% avaient une plus faible teneur en médicament (~ 40 % en \npoids de DIM) et se désagrégeaient à des concentrations en sel inférieures (∼ 100 mM \nNaCl). Le copolymère de CMD-PEG qui a montré les propriétés micellaires les plus \nsatisfaisantes a été sélectionné comme système de livraison potentiel de chlorhydrate de \nminocycline (MH) et d’antibiotiques aminoglycosidiques. Les micelles CMD-PEG \nencapsulantes de MH ou d’aminoglycosides ont une petite taille (< 200 nm de diamètre), \nune forte capacité de chargement (≥ 50% en poids de médicaments) et une plus longue \npériode de relargage de médicament. Ces micelles furent stables en solution aqueuse \npendant un mois; après lyophilisation et en présence d'albumine sérique bovine. De plus, \nles micelles ont protégé MH contre sa dégradation en solutions aqueuses. Les micelles \nencapsulant les drogues ont maintenu les activités pharmacologiques de ces dernières. En \noutre, les micelles MH réduisent l’inflammation induite par les lipopolysaccharides dans les \ncellules microgliales murines (N9). Les micelles aminoglycosides ont été quant à elles \ncapable de tuer une culture bactérienne test. Toutefois les micelles aminoglycosides/CMDPEG \nfurent instables dans les conditions physiologiques. Les propriétés des micelles ont été \nconsidérablement améliorées par des modifications hydrophobiques de CMD-PEG. Ainsi, \nles micelles aminoglycosides/dodecyl-CMD-PEG ont montré une taille plus petite et une \nmeilleure stabilité aux conditions physiologiques. Les résultats obtenus dans le cadre de \ncette étude montrent que CMD-PEG copolymères sont des systèmes prometteurs de \nrelargage de médicaments cationiques.

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