The role of USP19 deubiquitinating enzyme in regulating cell proliferation

Nous avons précédemment décrit la protéine USP19 comme étant une enzyme de déubiquitination.Maintenant, pour mieux comprendre le rôle de USP19, nous avons réduit les niveaux de l'enzyme en utilisant des ARNs interférents dans des cellules en culture.En réduisant la protéine USP19 dans des fibroblastes FR3T3, nous avons obtenu une altération de la croissance cellulaire, ainsi qu'un délai d'entrée en phase S du cycle cellulaire et une accumulation de p27 Kip1 , un inhibiteur de la progression cellulaire de la phase G1 à S. Cette augmentation de p27 Kip1 suite à la réduction de USP19 est due à une diminution du taux de dégradation de p27 Kip1 durant les phases G0 et G1 et non durant la transition G1/S.L'augmentation de p27 Kip1 dans les cellules FR3T3 traitées avec l'ARN interférent contre USP19 est associée à une réduction des niveaux de KPC1, la sous-unité catalytique de KPC qui est une enzyme de ligation à l'ubiquitine pour p27 Kip1 .Par contre, aucun changement n'a été observé dans les niveaux de Pirh2 ou Skp2, deux autres enzymes de ligation à l'ubiquitine associée à p27 Kip1 .KPC1 est conjugué à l'ubiquitine in vivo et est stabilisé par des inhibiteurs du protéasome ou par la surexpression de USP19.KPC1 peut aussi être coimmunoprécipité avec USP19.L'altération de la croissance cellulaire suite à la réduction de USP19 peut être partiellement inversée dans des lignées cellulaires qui exprime KPC1 de façon stable ou dans des cellules MEF p27 Kip1-/-.Ces résultats nous indiquent que dans des fibroblastes normaux, USP19 exerce son effet sur la prolifération cellulaire via des mécanismes dépendants de KPC1/ p27 Kip1 et ce en déubiquitinant et en stabilisant KPC1 qui à son tour mènera à une augmentation de l'ubiquitination de p27 Kip1 .Toutefois, USP19 peut aussi exercer son effet par des voies indépendantes de KPC1/ p27 Kip1 .Pour déterminer l'importance des ces mécanismes dans d'autres types de cellules, en particulier dans des cellules cancéreuses, nous avons réduit les niveaux de USP19 dans une panoplie de lignées cellulaires, incluant des lignées v de cancer de prostate comme DU145, PC-3, LNCaP et 22RV1, des lignées de cancer du sein comme MCF7 et MDA-MB-231, d'épithélium mammaire comme MCF10A ainsi que dans des lignées transformées comme les cellules Hela et 293T.La capacité de USP19 à réguler la croissance cellulaire corrèle généralement avec sa capacité à moduler p27 Kip1 , à l'exception des cellules Hela et 293T dans lesquelles la régulation de p27 Kip1 est maintenue mais où la régulation de la croissance cellulaire est perdue.Ces effets semblent être indépendants de KPC1, Pirh2 ou Skp2, étant donné que leurs niveaux protéiques restent inchangés suite à la réduction de USP19.Ces résultats suggèrent que la transformation cellulaire peut mener à la perte de l'effet de régulation de USP19.En effet, lorsque USP19 est réduit dans des cellules FR3T3 qui ont été transformées par l'oncogène Ras, aucun effet n'est observé sur la croissance cellulaire ou sur les niveaux de p27 Kip1 ou KPC1.Par conséquent, cette étude est conceptuellement significative car elle identifie USP19 comme étant un nouveau régulateur de p27 Kip1 et de la progression G1 dans des fibroblastes normaux ainsi que dans certaines lignées cellulaires de cancer de prostate.Cette étude suggère que USP19 pourrait devenir une nouvelle cible pour le traitement du cancer de la prostate.vi

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