Variabilidad Farmacodinámica en la Respuesta a Clopidogrel: Mecanismos Implicados y Uso de Inhibidores Más Potentes del Receptor Plaquetario P2Y12 en Pacientes con Enfermedad Coronaria
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Abstract
INTRODUCCIÓN: La doble antiagregación plaquetaria con ácido acetilsalicílico (AAS) y un inhibidor oral del receptor P2Y12 (clopidogrel, prasugrel o ticagrelor) es actualmente el tratamiento antiplaquetario de elección pacientes con un síndrome coronario agudo (SCA) o en los que se practica un intervencionismo coronario percutáneo (ICP). El principal problema de clopidogrel es su gran variabilidad interindividual de respuesta, existiendo un porcentaje elevado de pacientes que presentan una respuesta disminuida o subóptima al fármaco. La trascendencia de dicha variabilidad de respuesta se manifiesta en la asociación entre respuesta pobre o subóptima al fármaco y eventos cardiovasculares isquémicos en el seguimiento. Pese al desarrollo de nuevos fármacos (prasugrel y ticagrelor) más potentes y con una mayor eficacia clínica en los pacientes con SCA, el clopidogrel es todavía el antagonista del receptor P2Y12 más usado en nuestro medio, siendo además la primera opción en los pacientes con cardiopatía isquémica estable en los que se realiza ICP. Por tanto, la existencia en nuestro medio de una proporción importante de pacientes con SCA o en los que se realiza ICP que reciben tratamiento con \n \nclopidogrel, pudiendo estar un porcentaje de ellos en mayor riesgo de padecer eventos isquémicos por presentar una respuesta subóptima al fármaco, evidencia la vigencia del problema y el interés por profundizar en el conocimiento de los mecanismos potencialmente asociados a una respuesta subóptima a clopidogrel y cómo el uso de fármacos que consiguen un bloqueo más potente de la vía iniciada en el receptor P2Y12 puede superar el efecto de dichos mecanismos y conseguir un nivel de inhibición plaquetar adecuado. \n \nOBJETIVOS: El objetivo general de esta tesis doctoral fue profundizar en el conocimiento de varios mecanismos clínicos potencialmente asociados con una hiperreactividad plaquetar y una respuesta subóptima a clopidogrel, además de evaluar si el uso de un fármaco (cangrelor) que consigue un bloqueo más potente de la vía iniciada en el receptor P2Y12, puede superar el efecto de dichos mecanismos y conseguir un nivel de inhibición plaquetar adecuado en pacientes con un riesgo elevado de presentar respuesta subóptima a clopidogrel. MÉTODOS Y RESULTADOS: Se han incluido en la presente tesis 6 artículos originales (además de 3 artículos de revisión), cuya metodología y resultados se discuten ampliamente en el texto principal. \n \nCONCLUSIONES: Las conclusiones de los estudios farmacodinámicos realizados son: a) la administración de omeprazol reduce el efecto antiplaquetario del clopidogrel, independientemente del momento de administración de ambos fármacos; b) el uso de pantoprazol a dosis altas no modifica la eficacia antiagregante del clopidogrel, sin importar el momento de \n \nadministración de ambos fármacos; c) la interacción entre clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones no es un efecto de clase y sería específica de los fármacos de este grupo con un mayor potencial de afectación del CYP2C19; d) el hábito tabáquico (medido objetivamente según las concentraciones de cotinina sérica) se asocia con un aumento del efecto antiagregante de clopidogrel, con relación dosis-respuesta; e) un porcentaje elevado de pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST presentan al iniciar la angioplastia primaria una respuesta subóptima a clopidogrel (y en menor grado a AAS), que podría estar asociada con una menor permeabilidad inicial de la arteria responsable del infarto; f) las temperaturas en el rango de la hipotermia terapéutica producen un empeoramiento in vitro de la respuesta a clopidogrel, sin afectar la inhibición plaquetar inducida por AAS; g) la administración de cangrelor in vitro produce un bloqueo muy potente del receptor P2Y12, sin diferencias en su eficacia entre pacientes con y sin diabetes mellitus, consiguiendo unos moderados efectos inhibitorios en vías de señalización plaquetar no purinérgicas.
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Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.002 | 0.003 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.001 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.001 | 0.001 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.001 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".