Le vieillissement comme facteur de risque associé à l’athérosclérose : rôle des produits de glycation avancés

Le transport inverse du cholestérol (TIC) joue un rôle clé dans l'homéostasie du cholestérol et dans la prévention de l'athérosclérose. Dans certaines conditions physiologiques, pathologiques et un régime proathérogène, il est bien connu que le TIC peut être altéré. Cependant, les mécanismes à l’origine de cette altération restent encore à élucider. Certains suggèrent que le stress oxydatif et l’accumulation des produits de glycation avancés (AGEs) soient à l’origine de l’altération de la structure et de la fonction de la totalité des protéines. Ainsi, la première partie de cette thèse porte sur l’effet du vieillissement et des AGEs sur le TIC ainsi que d’autres facteurs susceptibles d’affecter la propriété antiathérogène des HDL. Nos résultats montrent une diminution significative du cholestérol radiomarqué dans le plasma, le foie et les fèces des souris âgées par rapport aux souris jeunes. Nos résultats montrent aussi que l'injection chronique du D-galactose (D-gal) ou d’AGE seul a également réduit significative le TIC. Ceci suggère que la formation des AGEs induite par le D-gal entraîne une altération du TIC. Pour confirmer cela, nous avons injecté du D-gal seul ou en combinaison avec l'aminoguanidine (AMG). Nos résultats montrent une diminution du TIC. Pour comprendre les mécanismes à l’origine de l’altération du TIC par le D-gal, nous avons incubé in vitro les macrophages J774 et les HDL avec des composés dicarbonylés. Nos résultats montrent une augmentation significative de la teneur en carbonyle et en diène conjugué des HDL et une réduction significative de l'activité de la paraoxonase PON1. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons déterminé l’effet d’un régime alimentaire riche en lipide sur le TIC et comment ce dernier pourrait changer avec l’âge. Nos résultats montrent une réduction significative du taux plasmatique du cholestérol radiomarqué chez les souris jeunes et âgées nourries avec le régime pro-athérogène. Nous avons observé une augmentation significative du TIC de ces souris et une accumulation significative du cholestérol dans les aortes des souris nourries au régime athérogène. Pour mieux comprendre l’augmentation du TIC et l’accumulation du cholestérol dans les aortes observées, nous avons mesuré le niveau d’expression des protéines impliquées dans la régulation du cholestérol. Nous avons observé une diminution du niveau d’expression des protéines ABCA1 et ABCG1 au niveau des macrophages des souris nourries au régime athérogène par rapport à la diète normale, tandis que leur expression au niveau des cellules hépatiques a augmenté de manière significative. Par ailleurs le niveau d'expression des protéines ABCG5, ABCG8 et CYP7a est également plus élevée chez les souris recevant un régime athérogène par rapport au contrôle. En conclusion, nos résultats suggèrent que l'athérosclérose est exacerbée par le vieillissement et est une conséquence de la dérégulation des niveaux d'expression des transporteurs membranaires du cholestérol.

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