Développement d’un vaccin vivant small-colony variant contre les infections intramammaires à Staphylococcus aureus et rôle du système senseur-régulateur GraXRS-VraFG dans son atténuation

Staphylococcus aureus est un pathogène majeur d’importance humaine et animale, capable de provoquer à la fois des infections aigues pouvant entraîner une haute morbidité et des infections chroniques particulièrement difficiles à traiter. Parmi les facteurs qui peuvent expliquer l'échec des antibiothérapies et sa tendance à causer ces infections chroniques, beaucoup ont pointé le caractère dynamique de sa pathogénèse, et l’abondance de facteurs de virulence dédiés à affaiblir, désorganiser et éviter la réponse immunitaire. S. aureus se pose ainsi comme un commensal-opportuniste particulièrement adapté à l’environnement de l’hôte. Dans le cas de la mammite bovine, un problème majeur pour l'industrie laitière au Canada, S. aureus est l'agent étiologique responsable de la plupart des infections intramammaires (IIMs) cliniques, mais aussi sous-cliniques, une forme de la maladie plus difficile à percevoir et qui persiste parfois plusieurs mois, générant ainsi des lésions tissulaires conduisant à la diminution de la production et de la qualité du lait. L’échec des traitements antibiotiques conventionnels pour traiter efficacement la maladie a finalement stimulé, lors des dernières décennies, la recherche de nouvelles stratégies pour combattre le problème, notamment par le développement de vaccins pour protéger efficacement la glande mammaire contre ces infections. On sait que le phénotype small-colony variant (SCV) de S. aureus, associé couramment aux infections chroniques et à l’inefficacité de certains antibiotiques chez l’humain, a déjà été isolé lors de cas de mammites bovines, et son profil d’expression de gènes de virulence facilitant la persistance dans l’hôte pourrait refléter de façon assez analogue le profil d’expression des souches de S. aureus responsables des IIMs persistantes. 
\nCette étude prend ainsi pour prétexte les caractéristiques particulières des SCVs de S. aureus dans les infections persistantes pour tirer avantage de ce phénotype en l’utilisant comme souche vivante atténuée pour l’obtention de réponses immunitaires spécifiques, fortes et balancées vers la médiation cellulaire contre S. aureus. Une souche SCV génétiquement stable, obtenue par la délétion du gène hemB et une atténuation supplémentaire dans le gène vraG, avait été obtenue lors de mes précédent travaux de maîtrise, et avait montré une forte atténuation dans des modèles in vitro et in vivo. L’avantage immunogène supérieur de la forme vivante du vaccin SCV atténué sur des formulations vaccinales sous-unitaires et utilisant des bactéries inactivées a pu être examiné et établi dans cette présente étude. En outre, dans l’optique de mieux comprendre les bases moléculaires de sa grande atténuation in vivo, cette étude dresse également une caractérisation phénotypique et transcriptomique de la souche SCV hemBvraG utilisée dans notre vaccin. Notamment, nous avons identifié quelques altérations dans son profil d’expression de gènes associés à la résistance à différents stress et molécules antimicrobiennes de l’hôte. Cette étude aura ainsi permis de mettre en lumière l’importance du système de détection et de résistance aux peptides cationiques GraXRS-VraFG dans l’augmentation de la persistance et de la réponse au stress de l’hôte permise par le phénotype SCV.

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