Dissolving microneedles for drug delivery : design, validation, and application in inflammatory disease models

Dans le monde pharmaceutique, la découverte et la conception de nouveaux médicaments ne représentent qu'une partie du processus pour les amener sur le marché. Il est tout aussi crucial de garantir une administration efficace et sûre. Les microaiguilles, des dispositifs peu invasifs constitués d’aiguilles à l’échelle du micromètre, ont été largement étudiées pour des applications telles que la vaccination, le diagnostic et l’administration de médicaments. Grâce à leur petite taille, elles offrent des solutions prometteuses pour surmonter la phobie des aiguilles et réduire la nécessité de personnel qualifié pour les injections traditionnelles. Elles répondent également aux défis de la faible libération transdermique des formulations topiques et aux problèmes associés aux médicaments oraux, tels que la biodisponibilité réduite, le métabolisme hépatique et la dégradation gastro-intestinale. Cependant, des limitations importantes freinent leur adoption clinique à grande échelle. En tenant compte de ces défis, cette thèse explore les microaiguilles dissolvables, qui intègrent les médicaments dans leur matrice et se dissolvent après application dans la peau pour libérer leur contenu. Ces dispositifs représentent le type de microaiguilles le plus étudié dans la littérature. Ce travail analyse également de manière critique les limites des microaiguilles dissolvables, tout en proposant des solutions pour améliorer leur potentiel translationnel et leur adoption clinique. Ce faisant, cette recherche ouvre la voie aux chercheurs pour qu'ils prennent des mesures afin de remédier à ces limitations et de propulser la technologie des microaiguilles du laboratoire au service du patient, en bénéficiant des avantages uniques qu'elle offre. Par conséquent, après une brève introduction à la thèse (chapitre 1), nous avons d'abord procédé à une analyse complète de la littérature se penchant sur microaiguilles dissolvables en tant que technologie d'administration de médicaments relativement nouvelle. Cette analyse a porté sur le principe, les applications et le potentiel des microaiguilles dissolvables à surmonter les limites des systèmes d'administration de médicaments conventionnels. En outre, nous avons examiné en détail les limites de cette technologie qui entravent effectivement son application clinique, en faisant une méta-analyse de la littérature (chapitre 2). Trois limitations importantes identifiées sont la faible efficacité d'administration, la capacité de charge limitée et l'écart préclinique/clinique. Pour remédier à la faible efficacité d’administration, nous avons développé des microaiguilles dissolvables avec des pointes séparables capables de délivrer des composés sous la surface de la peau. Ces pointes, fabriquées en polymères à dégradation lente, visent à être utilisées pour une libération prolongée. En exploitant cette technologie, nous avons chargé et délivré deux composés anti-psoriasiques, le méthotrexate, traitement systémique de première ligne, et la phlorétine, un composé naturel considéré comme une alternative potentiellement plus sûre. Le psoriasis, en raison de sa nature chronique, a été choisi comme modèle pour démontrer comment cette technologie pourrait réduire la fréquence des administrations nécessaires. Les résultats obtenus ont validé l’efficacité des microaiguilles dissolvables via des tests in vitro et in vivo (chapitre 3). Concernant la capacité de chargement limitée, nous avons étudié comment les propriétés des composés influencent leur intégration dans les microaiguilles dissolvables, notamment pour les composés hydrophobes cristallins. Ces composés nécessitent souvent des étapes supplémentaires, telles que l'utilisation de prodrogues ou la préformulation dans des systèmes particulaires. Dans le chapitre 4, nous avons examiné l'impact de la taille des cristaux sur le chargement dans les microaiguilles dissolvables. En modulant la taille des cristaux d’un composé modèle, nous avons démontré que cette propriété peut influencer significativement la capacité de chargement. Enfin, pour réduire l’écart entre les recherches précliniques et cliniques, nous avons collaboré avec l'Université Laval pour tester nos microaiguilles dissolvables anti-psoriasiques sur un substitut cutané psoriasique bio-ingénieré. Ce modèle, construit à partir de cellules humaines, reproduit fidèlement les aspects cellulaires et biochimiques de la maladie. Les résultats ont montré une forte concordance avec les données in vivo obtenues à partir du modèle animal décrit au chapitre 1, validant ainsi davantage le potentiel de ces patchs microaiguilles dissolvables (annexe 3). Finalement, nous avons englobé tous les aspects explorés tout au long de cette thèse sous la forme d'une discussion approfondie (chapitre 5) et d'une conclusion complète résumant l'ensemble de la thèse (chapitre 6).

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