Elucidate the Molecular Pathogenesis and Prognostic Biomarkers of Localized Scleroderma

IntroductionLa sclérodermie localisée (SL) est une maladie cutanée auto-immune et fibrotique. Bien que sa pathogenèse soit mal comprise, l'importance de l'immunité adaptative dans la promotion de la progression de la maladie a récemment été suggérée. Nous avons cherché à mieux comprendre les signatures moléculaires qui sous-tendent l'inflammation observée dans la LS et qui sont en corrélation avec le stade, l'activité et le sous-type de la maladie. L'instabilité génomique et les voies de l'immunosénescence ayant été associées à d'autres maladies cutanées fibrotiques, nous avons également cherché à mieux définir l'implication de ces voies.Méthodes utiliséesLes données de séquençage de l'ARN à haut débit de 28 LS juvéniles et de 10 peaux de contrôle saines (HC) ont été obtenues à partir du Gene Expression Omnibus (GSE166861, GSE166863). Les gènes différentiellement exprimés ont été définis comme ayant un taux de fausse découverte <0,05 et un changement de pli |log2 ≥1. Les analyses de voies ont été effectuées à l'aide de ToppGene et KEGG. L'enrichissement par type cellulaire a été déterminé par CIBERSORT et xCell. L'analyse des fusions de gènes a été réalisée avec STAR-Fusion et Arriba. L'analyse d'enrichissement de l'ensemble des gènes (GSEA) a été utilisée pour évaluer la surexpression de la signature d'immunosénescence. RésultatsAu total, la majorité des gènes régulés à la hausse dans le LS par rapport au HC étaient des gènes de signalisation de l'interféron (par exemple, IRF7, IRF6) et de présentation de l'antigène (par exemple, HLA-DQB1, HLA-A). En outre, plusieurs gènes impliqués dans l'immunité de type 1/la signalisation de l'interféron (IFN) (par exemple, IRF7, IFI27, CIITA), l'immunité de type 2 (par exemple, TNFRSF25, NOTCH1), l'instabilité/la réparation de l'ADN/la réponse oxydative (par exemple, CPSF1, PABPC1L) et l'immunosénescence (par exemple, DOT1L, TCOF1) ont été surexprimés. Dans les LS actifs par rapport aux HC, davantage de gènes et de voies impliqués dans Th1/Th2 (et dans une moindre mesure, Th17) et les cytokines associées ont été régulés à la hausse (par exemple, STAT1, TNFRSF25, IL10RA et IL17RA). Il est important de noter que les voies Th1/Th2, IL-4, IL-10, JAK-STAT, IL-12 et Th17 ont été régulées à la hausse. Notamment, les transcrits impliqués dans l'épuisement immunitaire/la sénescence (par exemple, PD-1, CTLA-4) et les voies dysrégulées dans le cancer étaient également régulés à la hausse. La signature de l'expression génique des échantillons de peau de LS inflammatoire et riche en lymphocytes reflétait étroitement celle du LS cliniquement actif, avec davantage de voies enrichies impliquées dans la réponse inflammatoire de type 2 (par exemple, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, TSLP1). Il est intéressant de noter que l'histologie fibrotique n'était pas associée à des voies immunitaires dérégulées, mais plutôt à des signaux de transition épithéliale-mésenchymateuse. L'augmentation des gènes et des voies associées à l'immunosénescence a été observée à la fois dans les échantillons inflammatoires et fibrotiques (par exemple, DOT1L, TCOF1, MST1).ConclusionNos résultats confirment l'importance de l'immunité adaptative dans la pathogenèse du LS. Le LS actif et/ou inflammatoire est caractérisé par la signalisation de l'IFN et la régulation des voies impliquées dans la présentation de l'antigène et l'immunité adaptative (par exemple, les voies Th1, Th2 et, dans une moindre mesure, Th17). Dans les stades fibrotiques, les voies de la formation de collagène et de la kératinisation prédominent. L'étude initiale a été limitée par le petit nombre de patients et l'exclusion des participants adultes, c'est pourquoi nous avons cherché à approfondir l'étude dans une étude plus large sur les adultes afin de mieux comprendre les voies immunitaires impliquées dans la pathogenèse du LS et d'élucider les cibles médicamenteuses

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