Three spatially defined subpopulations of tumour-associated macrophages in breast cancer

Le cancer du sein a les taux d'incidence et de mortalité les plus élevés de tous les cancers chez les femmes. Une Canadienne sur huit développera un cancer du sein au cours de sa vie et une femme sur 36 en mourra. Bien que l'adoption généralisée de programmes de dépistage ait permis une détection précoce de cette maladie, les options de traitement disponibles—la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie—bien qu'efficaces, entraînent des effets secondaires nocifs qui peuvent compromettre la qualité de vie pendant et même après la durée du traitement. L'immunothérapie est une nouvelle forme de traitement qui utilise le système immunitaire de l'organisme pour cibler les cellules cancéreuses et qui provoque généralement des effets secondaires moins importants. La poursuite du développement de nouvelles immunothérapies et l'amélioration des immunothérapies existantes dépendent d'une meilleure compréhension des cellules immunitaires associées au cancer du sein.Les macrophages sont le type de cellule immunitaire le plus abondant dans les lésions mammaires. Ils sont actifs dans de nombreux aspects de l'évolution tumorale, tels que la néovascularisation et l'invasion, et une charge élevée de macrophages au site de la tumeur est corrélée à un mauvais pronostic. Bien qu'il soit reconnu que les macrophages associés aux tumeurs (MAT) sont à la fois phénotypiquement et fonctionnellement hétérogènes, une exploration et un catalogage systématiques de cette hétérogénéité n'ont pas encore été entrepris et les travaux existants ont largement traité les MAT comme une population uniforme.Étant donné que les macrophages adoptent un phénotype façonné par les signaux de leur environnement, il semble probable que la distribution spatiale des sous-populations de MAT dans le microenvironnement tumoral (MET) corresponde à leurs phénotypes. Nous émettons donc l'hypothèse que les MAT occupent plusieurs niches spatiales dans les tumeurs du sein qui modulent leurs phénotypes et régissent leurs effets sur la progression de la tumeur. Pour étudier cette hypothèse, nous avons utilisé un modèle murin de cancer du sein, la microscopie, l'analyse transcriptomique et la culture de tissus mammaires ex vivo.Nous avons identifié trois sous-populations de MAT présentes dans les lésions mammaires de notre modèle murin et dans des échantillons de patientes atteintes d'un cancer du sein, que nous avons appelées luminale, intraépithéliale et stromale en fonction de leur localisation par rapport à l'épithélium de la tumeur. Des caractéristiques morphologiques et des marqueurs uniques indiquent que ces sous-populations ont des fonctions différentes au sein du MET. Nous avons également démontré que les macrophages luminaux, intraépithéliaux et stromaux augmentent et diminuent en nombre indépendamment les uns des autres tout au long de la progression tumorale. Il est intéressant de noter qu'aucune expression des marqueurs canoniques des macrophages M1/M2 au niveau transcriptionnel ou protéique n'a été observée parmi ces sous-populations, ce qui renforce la critique existante selon laquelle cette dichotomie est trop restrictive pour saisir l'ensemble des phénotypes des macrophages. En complément de ces travaux, nous avons également mis au point un nouveau système de culture ex vivo dérivé de fragments épithéliaux mammaires afin d'étudier les types de cellules qui s'y trouvent, à savoir les cellules épithéliales luminales, les cellules myoépithéliales et les macrophages résidents des tissus. Ce modèle a permis de pallier plusieurs limites des systèmes de culture existants utilisés pour étudier les interactions entre les cellules épithéliales et les macrophages.En définissant ces trois nouvelles sous-populations de MAT, nos résultats présentent une nouvelle façon d'aborder la diversité des MAT dans le cancer du sein, axée sur l'espace, tout en introduisant un nouveau modèle d'explant tissulaire permettant d'approfondir ces travaux. Une meilleure compréhension de la biologie des macrophages dans le contexte du cancer favorisera l'émergence de traitements innovants qui bénéficieront aux patients tout au long de leur parcours avec cette maladie

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