Characterization of HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitor (INSTI)-enzyme interactions towards long- term strategies to suppress viremia, mitigate antiretroviral resistance and prevent transmission at a population-level

Les inhibiteurs de transfert de brin de l'intégrase (INSTI) sont la dernière classe d'inhibiteurs approuvée pour le traitement contre le VIH/SIDA. Ces molécules empêchent le virus d'intégrer son génome dans l'ADN de la cellule hôte. Les premiers INSTIs approuvés, le raltégravir (RAL) et l'elvitégravir (EVG), ont montré une grande efficacité mais possèdent une faible barrière génétique à la résistance et une résistance croisée. L’INSTI suivant approuvé par la FDA, le dolutégravir (DTG), a aidé à résoudre le problème de la résistance aux INSTIs grâce à sa barrière génétique à la résistance plus élevée. DTG était toujours en mesure de supprimer la réplication virale chez les patients non-naïfs aux INSTIs échouant avec RAL ou EVG dans les essais cliniques. La mutation de résistance R263K contre DTG n'a montré qu'un faible niveau de résistance. DTG a montré une activité diminuée contre la plupart des virus contenant une mutation Q148 et une ou plusieurs mutations accessoires (dont G140S). Le Chapitre 2 explore l'efficacité intracellulaire des INSTIs contre le type sauvage (WT) et le mutant R263K par rapport à leur cinétique de liaison avec le complexe IN-ADN. En utilisant un test de lavage de l’INSTI en culture cellulaire nouvellement conçu, nous avons montré que DTG était capable de maintenir une activité durable contre les virus WT et R263K après son lavage comparé à RAL, suggérant que le temps de résidence des INSTIs sur IN est un facteur clé de l'activité des INSTIs.Dans le Chapitre 3, nous avons caractérisé davantage le rebond viral et l'effet du lavage de l’INSTI sur les formes d'ADN viral intégré et non intégré. En utilisant le même test de lavage, nous avons observé que l'intégration virale n'a pas repris jusqu'à 8 jours après le lavage de DTG des infections par le WT ou R263K, mais a augmenté peu de temps après le lavage de RAL ou de EVG. En raison de sa haute résistance, l'intégration virale de G140S/Q148H n'a pas été affectée par la présence de RAL ou EVG. 8 jours après le lavage de DTG, l'intégration virale a repris mais est restée relativement faible, confirmant ainsi que l'activité antirétrovirale de DTG contre les virus WT et résistants était plus durable que celle de RAL ou EVG après leur lavage.L’INSTI de deuxième génération bictégravir (BIC), approuvé en 2018, et le cabotegravir (CAB), un INSTI expérimental étudié pour une formulation à action prolongée, ont montré des profils de résistance similaires à ceux de DTG et une meilleure demi-vie de dissociation au complexe IN-ADN. Dans le Chapitre 4, nous avons déterminé comment BIC et CAB se compareraient à DTG dans notre test. BIC a montré des résultats impressionnants, empêchant le rebond viral jusqu'à 8 jours après le lavage, même contre le virus G140S/Q148H, que CAB n'a pas réussi à supprimer. Cependant, CAB a maintenu une inhibition contre le mutant G118R tandis que le lavage de DTG a entraîné un rebond viral. Ces résultats ont établi l'activité antirétrovirale supérieure de BIC après son lavage en culture de tissus.Ensemble, les Chapitres 2, 3 et 4 ont démontré la capacité des INSTIs à supprimer durablement l'activité antivirale après leur lavage et que BIC a montré des résultats supérieurs. Cependant, malgré la capacité des INSTIs à réduire efficacement la virémie chez les individus infectés, laissant le virus indétectable et donc non transmissible, la transmission du VIH persiste au sein de grands groupes de transmissions dans la province de Québec au Canada. La phylogénétique permet de déterminer des réseaux de transmission et identifier les principaux déterminants sous-jacents à la propagation du VIH. Dans le Chapitre 5, nous avons étudié une méthode pour pouvoir identifier les épidémies potentielles en temps quasi réel. La capacité de prévoir, identifier et répondre aux clusters émergents de transmission du VIH en temps quasi réel peut éclairer les interventions de santé publique pour éviter les cascades de transmission des infections à un stade précoce

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