Biochemical and clinical characterization of genetic risk factors of Alzheimer's disease
Bibliographic record
Abstract
La maladie d’Alzheimer (MA) est la cause de démence la plus fréquente dans le monde. Bien que des recherches approfondies aient été menées depuis la première description de la maladie en 1906 et que les premiers traitements modificateurs de la maladie viennent tout juste d’être disponibles, nous ne comprenons toujours pas pleinement la physiopathologie de la MA et les traitements actuels sont loin d’être satisfaisants.La MA peut être héritée soit comme une maladie autosomique dominante, soit comme un trait complexe (également appelé MA sporadique). La MA sporadique correspond à plus de 97 % des cas et est causée par des interactions entre facteurs de risque génétiques et environnementaux. Mais même si l'environnement joue un rôle important, l'héritabilité de la MA sporadique reste particulièrement élevée, comprise entre 50 et 80 %. Plus de 70 SNP associés au risque de MA sporadique ont été identifiés, mais ils ne représentent qu’environ 35 % de la variation phénotypique, ce qui signifie que la plupart des déterminants génétiques sont encore inconnus. L'identification de ces variantes manquantes est une stratégie importante pour combler les lacunes qui existent encore dans nos connaissances sur la maladie d'Alzheimer. La caractérisation de nouveaux gènes pourrait apporter des informations sur la physiopathologie de la MA, améliorer la précision du diagnostic, en particulier aux stades précoces et asymptomatiques, et aider à identifier différentes stratégies de traitement.Dans le but d'identifier les déterminants génétiques manquants, une étude d'association pangénomique a été réalisée dans la population fondatrice du Québec, un isolat de population bien caractérisé. Douze variantes génétiques ont été associées au risque de MA. Dans cette thèse, nous explorons en profondeur le rôle des variants trouvés dans les gènes contactine 5 (CNTN5) et clusterine (CLU), tout au long du spectre de la MA. L'objectif est de confirmer leur rôle en tant que facteurs de risque/protection et de comprendre comment ils influencent la physiopathologie de la MA.Nous rapportons, pour la première fois dans la littérature, le variant rs1461684 G du gène CNTN5 comme facteur de risque de MA, ce que nous confirmons dans différentes cohortes de patients. La contactine 5 est une protéine qui agit sur la synaptogenèse et l'arborisation axonale au cours du développement neurologique. Nos résultats suggèrent que ce gène est particulièrement impliqué dans la phase présymptomatique précoce de la maladie lorsque le variant rs1461684 G est associé à une progression plus rapide de la maladie et à une diminution de l'expression des gènes corticaux, et que les niveaux de protéine contactine 5 augmentent progressivement dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).La clusterine, quant à elle, est une apolipoprotéine neuroprotectrice et l’un des principaux transporteurs de cholestérol dans le cerveau. Les variantes du gène CLU sont des facteurs de risque/de protection reconnus associés à la MA. Nous avons étudié le mécanisme d'action de la variante protectrice CLU rs11136000 T dans différentes phases de la MA. Nos résultats suggèrent que le rôle protecteur de cette variante est plus important aux stades ultérieurs de la maladie et est médié par une augmentation de l’expression des gènes cérébraux. Les porteurs d'APOE-ε4 connaissent une augmentation plus importante de l'expression génique, ce qui indique un mécanisme compensatoire potentiel pour améliorer l'efficacité du transport du cholestérol.En résumé, ce travail décrit un nouveau facteur de risque génétique de la MA et fournit de nouvelles informations importantes sur le mécanisme d'action des deux gènes étudiés, CLU et CNTN5. Dans l’ensemble, nos résultats mettent en évidence l’importance des mécanismes compensatoires qui permettent au cerveau de réagir à une blessure ou à un préjudice pathologique et suggèrent qu’ils jouent un rôle significatif dans la physiopathologie de la MA
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.001 | 0.002 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.001 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.003 | 0.002 |
| Science and technology studies | 0.001 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.001 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".