A multifaceted approach to repeat-associated hereditary ataxia

Les ataxies héréditaires forment un groupe hétérogène de troubles caractérisés par un manque de coordination de la marche, de la parole ainsi que des mouvements de la main. La classification de chaque sous-type d’ataxie se fait en fonction du mode de transmission (c.-à-d. autosomique dominant, autosomique récessif ou bien une transmission liée au chromosome X) et des facteurs de risque génétique associés. À ce jour, différents facteurs génétiques sont associés aux ataxies: variations d’un seul nucléotide et variations structurelles (ex. délétions et insertions), ainsi que des expansions de séquences répétées (ex. trinucléotides de type CAG). Les travaux menés dans cette thèse portent sur la prévalence et sur l’implication polyvalente des répétitions élargies dans diverses cohortes d’ataxie. À l’aide d’une approche de génotypage de répétitions en tandem in silico, nous examinons les expansions CAG associées aux ataxies spinocérébelleuse de type 1, 2, et 3 (SCA1, 2, 3) en utilisant des données de séquençage du génome entier de 2,504 échantillons faisant partie du projet 1000 génomes. D’une part cette étude a identifié des individus positifs et/ou asymptomatique, ainsi que la distribution de la taille des répétitions dans différentes populations. Nous avons également évalué la prévalence d’une variation d’expansion répétée de RFC1, récemment identifiée, dans une cohorte brésilienne et canadienne de cas d’ataxie. Des expansions de séquences répétées ont récemment été identifié comme le facteur de risque génétique pour une forme d’ataxie récéssive (CANVAS : Cerebellar Ataxia, Neuropathy, Vestibular Areflexia Syndrome). À notre connaissance, il s’agissait de la première étude de réplication pour cette expansion de RFC1 pour donner suite à la publication originale à ce sujet. Nous avons établi qu’en dépit des observations initiales, l’expansion pathogénique de RFC1 n’expliquerait que quelques cas dans les cohortes brésiliennes et canadiennes que nous avons examinées. Nous avons également documenté pour la première fois, deux motifs supplémentaires de répétition au niveau de RFC1. Enfin, nous avons mené une étude d’association pangénomique pour identifier de modificateurs génétiques liés à l’âge d’apparition de l’ataxie spinocérébelleuse de type 3. En utilisant des patients de cinq origines géographiques différentes, nous avons démontré qu’en plus de la taille des répétitions associées, il existe des variantes génétiques supplémentaires qui pourraient expliquer la variabilité de l’âge d’apparition. Dans l’ensemble, cette thèse comprend des différentes approches pour comprendre la nature ainsi que la prévalence de certaines répétitions associées à l’ataxie héréditaire et a permis d’examiner les implications de variantes génétiques supplémentaires dans l’un des sous-types d’ataxie le plus courant, l’ataxie spinocérébelleuse de type 3

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