Syntheses, calcium channel modulation effects, and nitric oxide release studies of <i>O</i><sup>2</sup>‐alkyl‐1‐(pyrrolidin‐1‐yl) diazen‐1‐ium‐1,2‐diolate 4‐aryl(heteroaryl)‐1,4‐dihydro‐2,6‐dimethyl‐3‐nitropyridine‐5‐carboxylates
Notice bibliographique
Résumé
Abstract A group of racemic 4‐aryl(heteroary)‐1,4‐dihydro‐2,6‐dimethyl‐3‐nitropyridine‐5‐carboxy‐lates possessing a potential nitric oxide donor C‐5 O2‐alkyl‐1‐(pyrrolidin‐1‐yl)diazen‐1‐ium‐1,2‐diolate ester [alkyl=(CH2)n, n=1–4] substituent were synthesized using a modified Hantzsch reaction. Compounds having a C‐4 2‐trifluoromethylphenyl (16), 2‐pyridyl (17), or benzofurazan‐4‐yl (20) substituent generally exhibited more potent smooth‐muscle calcium channel antagonist activity (IC50 values in the 0.55 to 38.6 μM range) than related analogs having a C‐4 3‐pyridyl (18), or 4‐pyridyl (19) substituent with IC50 values > 29.91 μM, relative to the reference drug nifedipine (IC50=0.0143 μM). The point of attachment of C‐4 isomeric pyridyl substituents was a determinant of antagonist activity where the relative potency profile was 2‐pyridyl > 3‐pyridyl and 4‐pyridyl. Subgroups of compounds 16a–d, 17a–d, and 20a–d having alkyl spacer groups of variable chain length [–CO2(CH2)nO–, n=1–4] exhibited small differences in calcium channel antagonist potency. Replacement of the ester “methyl” moiety of Bay K 8644 by an O2‐alkyl‐1‐(pyrrolidin‐1‐yl)diazen‐1‐ium‐1,2‐diolate group provided the Bay K 8644 group of analogs 16a‐d that retained the desired cardiac positive inotropic effect. The most potent compound in this group, O2‐ethyl‐1‐(pyrrolidin‐1‐yl)diazen‐1‐ium‐1,2‐diolate 1,4‐dihydro‐2,6‐dimethyl‐3‐nitro‐4‐(2‐trifluoromethylphenyl)pyridine‐5‐carboxylate (16b, EC50=0.096 μM) is about eightfold more potent positive inotrope (cardiac calcium channel agonist) than the reference compound Bay K 8644 (EC50=0.77 μM). A similar replacement of the ester “isopropyl” group in the C‐4 benzofurazan‐4‐yl group of compounds by an O2‐alkyl‐1‐(pyrrolidin‐1‐yl)diazen‐1‐ium‐1,2‐diolate ester substituent provided compounds 20 (n=1 and 4) that were approximately equipotent cardiac positive inotropes with the parent reference compound PN 202‐791 (3, EC50=9.40 μM). The O2‐alkyl‐1‐(pyrrolidin‐1‐yl)diazen‐1‐ium‐1,2‐diolate ester moiety present in 1,4‐dihydropyridine calcium channel modulating compounds 16–20 is not a suitable •NO donor moiety because the percent nitric oxide released upon in vitro incubation with either l‐cysteine, rat serum, or pig liver esterase was less than 1%. Drug Dev. Res. 60:204–216, 2003. © 2003 Wiley‐Liss, Inc.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».