Role of Helix P of the Human Cytomegalovirus DNA Polymerase in Resistance and Hypersusceptibility to the Antiviral Drug Foscarnet
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in the human cytomegalovirus DNA polymerase (UL54) can not only decrease but also increase susceptibility to the pyrophosphate (PP(i)) analogue foscarnet. The proximity of L802M, which confers resistance, and K805Q, which confers hypersusceptibility, suggests a possible unifying mechanism that affects drug susceptibility in one direction or the other. We found that the polymerase activities of L802M- and K805Q-containing mutant enzymes were literally indistinguishable from that of wild-type UL54; however, susceptibility to foscarnet was decreased or increased, respectively. A comparison with the crystal structure model of the related RB69 polymerase suggests that L802 and K805 are located in the conserved alpha-helix P that is implicated in nucleotide binding. Although L802 and K805 do not appear to make direct contacts with the incoming nucleotide, it is conceivable that changes at these residues could exert their effects through the adjacent, highly conserved amino acids Q807 and/or K811. Our data show that a K811A substitution in UL54 causes reductions in rates of nucleotide incorporation. The activity of the Q807A mutant is only marginally affected, while this enzyme shows relatively high levels of resistance to foscarnet. Based on these data, we suggest that L802M exerts its effects through subtle structural changes in alpha-helix P that affect the precise positioning of Q807 and, in turn, its presumptive involvement in binding of foscarnet. In contrast, the removal of a positive charge associated with the K805Q change may facilitate access or increase affinity to the adjacent Q807.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».