Synthesis of <i>exo</i>‐3‐Amino‐7‐azabicyclo[2.2.1]heptanes as a Class of Malarial Aspartic Protease Inhibitors: Exploration of Two Binding Pockets
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The increasing prevalence of drug‐resistant strains of malaria‐causing Plasmodium parasites necessitates the development of therapeutic agents that inhibit new biochemical targets. We herein describe the design, synthesis, and in vitro evaluation of a class of inhibitors that target the malarial aspartic proteases known as the plasmepsins. The title compounds feature a 7‐azanorbornane skeleton that bears an exo ‐amino function, which was designed to interact with the catalytic dyad of aspartic proteases while providing vectors for the attachment of binding elements that target the flap and S1/S3 binding pockets at the enzyme active site. Their synthesis takes advantage of a solvent‐free and highly diastereoselective conjugate addition of amines to bicyclic vinyl sulfones. Structural optimization based on a little‐known conformational preference of aryl sulfones produced the most potent inhibitors of this new class. In vitro assays demonstrate that the title compounds are capable of potent (IC 50 ≥ 10 n M ) inhibition of plasmepsins, while remaining relatively weak inhibitors of the closely related human enzymes cathepsins D and E. The ideal occupation of the flap pocket is crucial for both potency and selectivity over the human proteases. Differently functionalized compounds were synthesized to gain new insights into the molecular recognition properties of this cavity. (© Wiley‐VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2009)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».