Absolute Bioavailability and Disposition of (−) and (+) 2′-Deoxy- 3′-Oxa-4′-Thiocytidine (dOTC) following Single Intravenous and Oral Doses of Racemic dOTC in Humans
Notice bibliographique
Résumé
The purpose of this study was to characterize the pharmacokinetics and determine the absolute bioavailability of 2'-deoxy-3'-oxa-4'-thiocytidine (dOTC) (BCH-10652), a novel nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, in humans. dOTC belongs to the 4'-thio heterosubstituted class of compounds and is a 1:1 mixture of its two enantiomers, (-) and (+) dOTC. Twelve healthy adult male volunteers each received oral (800-mg) and intravenous (100-mg) doses of dOTC in two study periods separated by at least 7 days. Sixteen plasma samples were obtained over 72 h and assayed for (-) and (+) dOTC, and the resultant data fit by candidate pharmacokinetic models. Data were weighted by the fitted inverse of the observation variance; model discrimination was by AIC. The pharmacokinetic model was a linear, three compartment model, with absorption occurring during one to three first-order input phases, each following a fitted lag time. The model goodness-of-fit was excellent; r(2) ranged from 0.995 to 1.0. The mean absolute bioavailabilities of (+) and (-) dOTC were 77.2% (coefficient of variation [given as a percentage] [CV%], 14) and 80.7% (CV%, 15), respectively. The median steady-state volume of distribution for (+) dOTC, 74.7 (CV%, 19.2) liters/65 kg, was greater than that for (-) dOTC, 51.7 (CV%, 16.7) liters/65 kg (P<0.05). The median total clearance of (+) dOTC was less than that of (-) dOTC, 11.7 (CV%, 17.3) versus 15.4 (CV%, 18.6) liters/h/65 kg, respectively (P< 0.05). The intersubject variability of these parameters was very low. The median terminal half-life of (+) dOTC was 18.0 (CV%, 31.5) h, significantly longer than the 6.8 (CV%, 69.9) h observed for (-) dOTC (P<0.01). No serious adverse events were reported during the study. These results suggest that dOTC is well absorbed, widely distributed, and well tolerated. The terminal half-lives indicate that dosing intervals of 12 to 24 h would be reasonable.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».