Mutational Analysis of the CYP2B2 Phenobarbital Response Unit and Inhibitory Effect of the Constitutive Androstane Receptor on Phenobarbital Responsiveness
Notice bibliographique
Résumé
A 163-base pair enhancer in the CYP2B2 5' flank confers phenobarbital (PB) inducibility and constitutes a PB response unit (PBRU). By transfection of primary hepatocytes, we analyzed the function of elements comprising the PBRU and evaluated the role of the constitutive androstane receptor (CAR) in PB responsiveness. A 51-base pair PB-responsive enhancer module (PBREM) within the PBRU confers near-maximal PB response when fused to a tk promoter. However, replacing the PBRU with the PBREM in the CYP2B2 5' flank in the natural sequence context reduced PB responsiveness by approximately 4-fold. Mutational analysis also demonstrated that PBRU sequence elements outside the PBREM are essential for maximal PB responsiveness. The PBRU contains two putative nuclear receptor binding sites, NR1 and NR2. CAR binds to retinoic acid beta2 response elements (betaRARE) and to the NR1 and NR2 sites of the PBRU and activates transcription of reporter genes in cell lines. However, conversion of NR1 into betaRARE was the equivalent of an inactivating mutation, indicating that CAR does not activate PB-dependent transcription via NR1 in the natural sequence context. A betaRAREx2-tk reporter construct was inducible by all-trans-retinoic acid (at-RA) as expected and also responded to PB. The latter can be attributed to nuclear accumulation of CAR after PB exposure. Exogenous CAR increased both the basal and PB-induced response of betaRAREx2-tk but reduced PBRU-dependent PB response. Furthermore, exogenous CAR also reduced the at-RA response of the betaRAREx2-tk construct. Thus, CAR acts negatively on PB responsiveness mediated by the CYP2B2 PBRU just as it prevents maximal at-RA responsiveness mediated by betaRARE.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».