Structural features of the apelin receptor N-terminal tail and first transmembrane segment implicated in ligand binding and receptor trafficking
Notice bibliographique
Résumé
G-protein coupled receptors (GPCRs) comprise a large family of membrane proteins with rich functional diversity. Signaling through the apelin receptor (AR or APJ) influences the cardiovascular system, central nervous system and glucose regulation. Pathophysiological involvement of apelin has been shown in atherosclerosis, cancer, human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) infection and obesity. Here, we present the high-resolution nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy-based structure of the N-terminus and first transmembrane (TM) segment of AR (residues 1-55, AR55) in dodecylphosphocholine micelles. AR55 consists of two disrupted helices, spanning residues D14-K25 and A29-R55(1.59). Molecular dynamics (MD) simulations of AR built from a hybrid of experimental NMR and homology model-based restraints allowed validation of the AR55 structure in the context of the full-length receptor in a hydrated bilayer. AR55 structural features were functionally probed using mutagenesis in full-length AR through monitoring of apelin-induced extracellular signal-regulated kinase (ERK) phosphorylation in transiently transfected human embryonic kidney (HEK) 293A cells. Residues E20 and D23 form an extracellular anionic face and interact with lipid headgroups during MD simulations in the absence of ligand, producing an ideal binding site for a cationic apelin ligand proximal to the membrane-water interface, lending credence to membrane-catalyzed apelin-AR binding. In the TM region of AR55, N46(1.50) is central to a disruption in helical character. G42(1.46), G45(1.49) and N46(1.50), which are all involved in the TM helical disruption, are essential for proper trafficking of AR. In summary, we introduce a new correlative NMR spectroscopy and computational biochemistry methodology and demonstrate its utility in providing some of the first high-resolution structural information for a peptide-activated GPCR TM domain.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».