Re‐investigation into the Ligand Selectivity of OAT2
Notice bibliographique
Résumé
There are discrepancies in the literature regarding ligand selectivity of organic anion transporter 2 (OAT2). The purpose of this study was to re‐examine the interaction of ligands with both transcript variants of OAT2 since it is not known whether they are functionally distinct. The two splice variants of human OAT2 (OAT2‐TV1 and OAT2‐TV2) were stably transfected into three cell lines (CHO, HEK and MDCK), and the interaction of previously identified substrates and inhibitors was assessed. Expression of both transcript variants was confirmed at the mRNA level, but only OAT2‐TV1 protein was detected at the cell surface. Uptake of penciclovir was ~1.5‐20 fold higher in OAT2‐TV1 cells compared to control, but para‐aminohippurate (PAH), estrone sulfate (ES), succinate and glutarate transport was not observed. Eight Krebs cycle intermediates (1mM) failed to cis‐inhibit penciclovir uptake. Conversely, cis‐inhibition by a structurally diverse set of xenobiotic drugs, including anions, cations and neutral compounds suggests that OAT2‐TV1 is broadly selective. Treatment of cells with sulfo‐NHS‐SS biotin inhibited penciclovir transport. Co‐treatment of cells with furosemide along with sulfo‐NHS‐SS biotin ameliorated transport activity, suggesting that lysine residue(s) line the ligand binding surface. These results show that OAT2‐TV2 is non‐functional in mammalian cells, likely due to a trafficking defect. Additionally, lack of mediated transport or cis‐inhibition by several previously reported compounds highlights the necessity to re‐examine ligand selectivity of OAT2‐TV1 to better understand its importance in pharmacokinetics. Supported by CIHR and NSHRF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».