Synthesis of Potent .ALPHA.v.BETA.3/.ALPHA.IIb.BETA.3 Dual Antagonists Tricyclic Pharmacophore-based Molecules and Their Selectivity Control
Notice bibliographique
Résumé
The blockade of αIIbβ3 binding to fibrinogen is known to provide a potent antiplatelet activity. We have focused on the adhesion and migration of integrin αβ3in vascular smooth muscle cells and leucocytes. An injectable αβ3 dual antagonist would be a novel drug candidate for acute ischemic diseases. For the molecular design of novel non-peptide integrin ββ3 antagonists, we focused on spatial screening and mimetics of the RGD tripeptide, which was a key recognition site. The first piperazine analogue (4) exhibited strong αIIbβ3 activity, and replacement of piperazine by 4-aminopiperidine afforded the 6alpha;β3/βIIbβ3 dual antagonist (30). Paying attention to enhancement of activity and improvement of solubility, optimization of 30 gave some preliminary candidates modified at the central aromatic or the C-terminus. Backup compounds possessing the (3S)-aminopiperidine moiety with further improvement of solubility were synthesized. These preliminary candidates exhibited preferable ADME in rats, and some of them showed acceptable water solubility, which did not provide detectable toxicity in vitro or in mice. We also generated αβ3 selective antagonists with tricyclic pharmacophore, in order to prove that in vivo efficacy of the dual antagonist was superior to that of the avf33 selective antagonist. Finally, excellent in vivo efficacy of the candidate (81) was demonstrated in both canine ACS and PTCA models by independent groups. Regarding development of 81, a partnership was established in 2006, and a clinical trial of 81 is now being prepared in the US and Canada. The selection of an integrin research program, strategies for competing with big pharmaceutical companies, and speedy medicinal chemistry are also described.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».