Abstract 4666: Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and mTOR inhibitors demonstrate broad efficacy and synergy in head and neck cancer cell lines and patient-derived xenografts
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: There is an urgent need for improved therapeutics in head and neck squamous cell cancer (HNSCC) to improve survival and decrease treatment morbidity. The Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) pathway is frequently altered in HNSCC, particularly in human papillomavirus (HPV) positive disease. PI3K pathway inhibitors are under active investigation in preclinical models and clinical trials, however it is not clear which patient population will benefit most from these agents. Methods: Thirty unique HNSCC cell lines including five HPV positive lines were characterized with whole exome sequencing and copy number arrays. All lines were treated over a 10-point dose range with a PIK3CA specific inhibitor (BYL719), a pan PI3K inhibitor (GDC-0941), a combined pan-PI3k and mTOR inhibitor (BEZ-235), mTOR inhibitor (everolimus) and a combination of BYL719 and everolimus. Five unique patient derived xenografts (PDX) were treated with BYL719 and everolimus alone and in combination. Results: The selective PIK3CA inhibitor BYL719 was preferentially active in cell lines with PIK3CA activating mutations and amplifications (>100% relative PIK3CA amplification), however HRAS mutant lines were resistant. These genomic markers of sensitivity and resistance did not apply to the pan-PI3K inhibitor GDC-0941 or combined PI3K-mTOR inhibitor BEZ-235, however these agents were more active in HPV-positive cell lines (P<0.05). BYL719 and everolimus were individually effective at decreasing tumor growth in four PDX models including a model with an activating PIK3CA mutation, two PIK3CA amplified models and a PIK3CA wild-type model. Combined PIK3CA and mTOR inhibition appeared to be synergistic and evolved resistance never developed to this treatment, however the combination caused significant weight loss in the PDX models. Interpretation: PI3K inhibitors were broadly active in HNSCC cell lines and PDXs and their application should not be solely restricted to tumors with activating PIK3CA mutations or amplifications. Agents with broader isoform activity and combined PI3K and mTOR treatment were more potent, however combined inhibitor treatment appeared toxic in the PDX models. This trade off of toxicity and efficacy needs to balanced in the clinical setting. Citation Format: Anthony C. Nichols, Laurie Ailkes, Ren Sun, Morgan Black, Alessandro Datti, Frederick Vizeacoumar, Nicole Pinto, Kara Ruicci, John Yoo, Kevin Fung, Danielle MacNeil, Joe Mymryk, Paul C. Boutros, John W. Barrett. Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and mTOR inhibitors demonstrate broad efficacy and synergy in head and neck cancer cell lines and patient-derived xenografts. [abstract]. In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2016 Apr 16-20; New Orleans, LA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2016;76(14 Suppl):Abstract nr 4666.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
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