Promoter hypermethylation of HS3ST2, SEPTIN9 and SLIT2 combined with FGFR3 mutations as a sensitive/specific urinary assay for diagnosis and surveillance in patients with low or high-risk non-muscle-invasive bladder cancer
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC) is a high incidence form of bladder cancer (BCa), where genetic and epigenetic alterations occur frequently. We assessed the performance of associating a FGFR3 mutation assay and a DNA methylation analysis to improve bladder cancer detection and to predict disease recurrence of NMIBC patients. METHODS: We used allele specific PCR to determine the FGFR3 mutation status for R248C, S249C, G372C, and Y375C. We preselected 18 candidate genes reported in the literature as being hypermethylated in cancer and measured their methylation levels by quantitative multiplex-methylation specific PCR. We selected HS3ST2, SLIT2 and SEPTIN9 as the most discriminative between control and NMIBC patients and we assayed these markers on urine DNA from a diagnostic study consisting of 167 NMIBC and 105 controls and a follow-up study consisting of 158 NMIBC at diagnosis time's and 425 at follow-up time. ROC analysis was performed to evaluate the diagnostic accuracy of each assay alone and in combination. RESULTS: For Diagnosis: Using a logistic regression analysis with a model consisting of the 3 markers' methylation values, FGFR3 status, age and known smoker status at the diagnosis time we obtained sensitivity/specificity of 97.6 %/84.8 % and an optimism-corrected AUC of 0.96. With an estimated BCa prevalence of 12.1 % in a hematuria cohort, this corresponds to a negative predictive value (NPV) of 99.6 %. For Follow-up: Using a logistic regression with FGFR3 mutation and the CMI at two time points (beginning of the follow-up and current time point), we got sensitivity/specificity/NPV of 90.3 %/65.1 %/97.0 % and a corrected AUC of 0.84. We also tested a thresholding algorithm with FGFR3 mutation and the two time points as described above, obtaining sensitivity/specificity/NPV values of, respectively, 94.5 %/75.9 %/98.5 % and an AUC of 0.82. CONCLUSIONS: We showed that combined analysis of FGFR3 mutation and DNA methylation markers on urine can be a useful strategy in diagnosis, surveillance and for risk stratification of patients with NMIBC. These results provide the basis for a highly accurate noninvasive test for population screening and allowing to decrease the frequency of cystoscopy, an important feature for both patient quality of life improvement and care cost reduction.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».