Abstract 2465: Targeting HER2-positive brain metastases by incorporating the brain-penetrant Angiopep-2 peptide to an anti-HER2 antibody and anti-HER2 antibody drug conjugate
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Monoclonal antibodies directed against receptor tyrosine kinases such as HER2 have been demonstrated to reduce tumor size and increase survival. However, these agents achieve little to no brain penetration, making them ineffective against metastatic brain tumors. The blood-brain barrier (BBB), efficient at restricting entry of proteins such as mAbs and anticancer drugs into the brain, is comprised of capillary endothelial cells with tight junctions and efflux pumps. We have created a family of peptides (Angiopeps) which use receptor-mediated transcytosis to enter the brain. Conjugation of the Angiopep-2 (An2) to confer brain permeability has been validated for small molecules (ANG 1005, Phase II), peptides and proteins. The brain-penetrant An2 has also been incorporated to a humanized anti-HER2 mAb. This Angiopep-Antibody Conjugate, ANG4043, displays HER2 binding affinity and in vitro cytotoxic potency similar to that of native anti-HER2. ANG4043 demonstrates a high rate of entry into the brain. ANG4043 reduces the tumor size of BT-474 human breast cancer cells when implanted in the brain, consistent with achieving therapeutic concentrations. Here we describe chemical conjugation between three molecules: the An2, a cytotoxic drug (docetaxel or maytansine), and a mAb directed against HER2. These new An2-antibody-drug-conjugates (An2-ADCs) show a higher in vitro anti-proliferative potency than unconjugated mAb against HER2+ BT-474 and HC-19554 cells that are sensitive and resistant to Herceptin, respectively. Furthermore, they demonstrate a high rate of entry into the brain when compared to controls, leading to a reduction in brain tumor size and to an increase in the survival of mice bearing intracranial BT-474 tumors. Furthermore, An2-anti-HER2 derivatives are also efficacious in peripheral tissues since they inhibited the growth of subcutaneous BT-474 luciferase tumors. Overall, these data demonstrate that the conjugation of an Angiopep to therapeutic mAbs or ADCs can increase their efficacy in the CNS without affecting their anticancer properties outside of the brain. These results extend the validation of Angiopep conjugation beyond small anticancer drugs to include larger molecules such as therapeutic mAbs and ADCs for development of new brain-penetrant therapeutics for brain malignancies. Citation Format: Michel Demeule, Sanjoy Das, Christian Che, Gaoqiang Yang, Jean-Christophe Currie, Simon Lord-Dufour, Sasmita Tripathy, Anthony Regina, Jean-Paul Castaigne, Jean E. Lachowicz. Targeting HER2-positive brain metastases by incorporating the brain-penetrant Angiopep-2 peptide to an anti-HER2 antibody and anti-HER2 antibody drug conjugate. [abstract]. In: Proceedings of the 106th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2015 Apr 18-22; Philadelphia, PA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 2465. doi:10.1158/1538-7445.AM2015-2465
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».