Either Kras Activation or Pten Loss Similarly Enhance the Mutant CTNNB1-Induced Genetic Program to Promote Granulosa Cell Tumor Development in Ovary and Testis.
Notice bibliographique
Résumé
The stable activation of the WNT signaling effector beta-catenin (CTNNB1(ex3)) in ovarian granulosa cells results in the formation of premalignant lesions that develop into granulosa cell tumors (GCTs) spontaneously later in life. Although loss of the tumor suppressor gene Pten alone rarely leads to GCTs, its disruption in granulosa cells that concomitantly express a dominant-stable CTNNB1 mutant accelerates tumor formation. Expression of mutant (oncogenic) KRASG12D in granulosa cells results in the arrest of proliferation, differentiation and apoptosis. In this study, we sought to determine if KRAS activation would retard or block the ovarian phenotype of mice expressing dominant-stable CTNNB1. Unexpectedly, transgenic mice bearing mutations of CTNNB1 and KRAS developed early-onset GCTs leading to premature death in a manner similar to the Ctnnb1;Pten mutant mice. GCT cells in these animals were characterized by increased rates of proliferation, decreased apoptosis and reduced expression of markers of granulosa cell differentiation relative to normal ovaries. Microarray and RT-PCR studies were performed comparing control ovaries, ovaries from mice expressing dominant-stable CTNNB1, and ovaries bearing early-stage tumors from mice with the CTNNB1 mutation and either Pten loss or KRAS activation. Results demonstrated that gene regulatory processes induced by CTNNB1 were mostly further enhanced by either KRAS activation or Pten loss, and that the latter mutations largely affected the expression of the same genes in remarkably similar patterns. Granulosa cells from the tumors proliferate in culture and retain expression of selected CTNNB1 target genes. In addition, concomitant activation of CTNNB1 and KRAS in Sertoli cells resulted in the development of granulosa cell tumors of the testis similar to those observed in the Ctnnb1;Pten mutant mice. Real time-PCR studies showed a partial overlap in gene regulatory processes associated with tumor development in the ovarian and testicular GCTs. Collectively, these results suggest that mutant stable CTNNB1 alters the granulosa cell genetic program and predisposes these cells to transformation whereby either KRAS activation or Pten loss induce GCT development from premalignant lesions via highly similar molecular mechanisms. Supported in part by NIH-HD-16229 and HD-07945 (J.S.R.) and the Canadian Institutes of Health Research (D.B.). (poster)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».