TMOD-23. DEVELOPMENT AND APPLICATION OF A NOVEL MODEL OF HUMAN LUNG-TO- BRAIN METASTASIS TO IDENTIFY GENETIC REGULATORS OF BRAIN METASTASIS INITIATING CELLS
Notice bibliographique
Résumé
Brain Metastases (BM) are the most common type of cerebral tumor in adult, occurring at a rate 10 times greater than that of primary brain cancers. The inherent abilities of a primary tumor cell capable of initiating a BM resembles that of a cancer stem cell (CSCs). We hypothesize that a subgroup of CSCs, termed brain metastasis-initiating cells (BMICs), are responsible for the initiation of BM and are identifiable by an exclusive subset of genes that regulate self-renewal and metastasis. Despite the prevalence and lethality of BM, there is no clinically relevant model that fully reflects metastasis in patients. We recently generated a novel human-mouse xenotransplantation model of BM that allows for interrogation of each phase of the metastatic process from lung to brain, through injection of human patient-derived BMICs into immunocompromised mice. Comprehensive interrogation of human BM using RNA interference screens with subsequent validation in our model identified SPOCK1 and TWIST2 as novel regulators of brain metastasis-initiating cell (BMIC) self-renewal and migration to the brain, respectively. A prospective cohort of primary lung cancer specimens showed SPOCK1 and TWIST2 over-expressed only in patients who ultimately developed BM. Protein-protein interaction network mapping identified novel BMIC regulatory genes with significant prognostic value in lung cancer patients. Specifically, the most significant connector between SPOCK1 and TWIST2, INHBA, a TGF-β ligand found mutated in lung adenocarcinoma, showed reduced expression in BMICs with knockdown of SPOCK1, defining a novel pathway between INHBA, SPOCK1 and TWIST2 and implicating the involvement of the TGF-β signaling pathway in BM development. Our development of a novel preclinical model of BM, through which we have identified several novel BMIC regulators, present potential therapeutic targets that could aid in blockage of the metastatic process, and transform a uniformly fatal systemic disease into a locally controlled and eminently more treatable one.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».