TMOD-23. DEVELOPMENT AND APPLICATION OF A NOVEL MODEL OF HUMAN LUNG-TO- BRAIN METASTASIS TO IDENTIFY GENETIC REGULATORS OF BRAIN METASTASIS INITIATING CELLS
Notice bibliographique
Résumé
Brain Metastases (BM) are the most common type of cerebral tumor in adult, occurring at a rate 10 times greater than that of primary brain cancers. The inherent abilities of a primary tumor cell capable of initiating a BM resembles that of a cancer stem cell (CSCs). We hypothesize that a subgroup of CSCs, termed brain metastasis-initiating cells (BMICs), are responsible for the initiation of BM and are identifiable by an exclusive subset of genes that regulate self-renewal and metastasis. Despite the prevalence and lethality of BM, there is no clinically relevant model that fully reflects metastasis in patients. We recently generated a novel human-mouse xenotransplantation model of BM that allows for interrogation of each phase of the metastatic process from lung to brain, through injection of human patient-derived BMICs into immunocompromised mice. Comprehensive interrogation of human BM using RNA interference screens with subsequent validation in our model identified SPOCK1 and TWIST2 as novel regulators of brain metastasis-initiating cell (BMIC) self-renewal and migration to the brain, respectively. A prospective cohort of primary lung cancer specimens showed SPOCK1 and TWIST2 over-expressed only in patients who ultimately developed BM. Protein-protein interaction network mapping identified novel BMIC regulatory genes with significant prognostic value in lung cancer patients. Specifically, the most significant connector between SPOCK1 and TWIST2, INHBA, a TGF-β ligand found mutated in lung adenocarcinoma, showed reduced expression in BMICs with knockdown of SPOCK1, defining a novel pathway between INHBA, SPOCK1 and TWIST2 and implicating the involvement of the TGF-β signaling pathway in BM development. Our development of a novel preclinical model of BM, through which we have identified several novel BMIC regulators, present potential therapeutic targets that could aid in blockage of the metastatic process, and transform a uniformly fatal systemic disease into a locally controlled and eminently more treatable one.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».