MEDU-13. CONVERGENCE OF BMI1 AND CHD7 ON ERK SIGNALLING IN MEDULLOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastoma is the most common malignant paediatric brain tumour and is associated with high morbidity and mortality. Medulloblastomas are currently classified into four distinct molecular subgroups (WNT, SHH, Group 3 and Group 4) with different prognosis and responses to therapy. The Polycomb group protein BMI1 sustains self-renewal of neural stem cells and promotes proliferation of neural progenitors during development and in adult tissue homeostasis. Upregulation of BMI1 has been described in a plethora of cancers, including medulloblastoma, and it correlates with clinical stage and poor prognosis. BMI1 is overexpressed across all medulloblastoma subgroups but it is highest in Group 4 where it sustains tumour growth. Insertional mutagenesis of the T2Onc2 transposon by Sleeping Beauty transposase in glutamatergic progenitors overexpressing BMI1 leads to medulloblastoma formation, while neither Bmi1 over-expression nor T2Onc2 transposition alone drives tumorigenesis. These medulloblastomas show frequent inactivating insertions in the chromatin remodelling factor Chd7 (Chromodomain helicase DNA binding factor 7), suggesting that upregulation of BMI1 together with CHD7 loss of function can cooperate to initiate MB tumorigenesis. A BMI1High;CHD7Low molecular signature is associated with poor prognosis in human medulloblastoma and single copy loss and inactivating mutations of CHD7 are found in medulloblastoma Group 4. Silencing of CHD7 in primary patient-derived Group 4 medulloblastoma cells results in increased proliferation and upregulation of markers characteristic of undifferentiated and highly proliferative progenitors. Notably, we demonstrate that the proliferative phenotype driven by CHD7 knockdown is dependent on BMI1. Finally we show a molecular convergence on ERK signalling mediated by CHD7 and dependent on BMI1 expression. These results shed further light on the role of BMI1 and CHD7 in medulloblastoma pathogenesis and raise the possibility that pharmacological targeting of BMI1 or ERK may be particularly indicated in a subgroup of medulloblastoma with low expression level of CHD7.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».