P10.07 Sialate O-acetylesterase (SIAE) over-expression leads to a collapse of the mitochondrial membrane potential and predisposes cells to etoposide treatment in RES256 medulloblastoma cells
Notice bibliographique
Résumé
Medulloblastoma is the most common malignant paediatric brain tumour and is the leading cause of childhood cancer related mortality. Current treatment includes maximal safe surgical resection, radiotherapy if the patient is over 3 years of age, and high-dose chemotherapy that usually includes methotrexate, cisplatin, etoposide, vincristine, lomustine and cyclophosphamide. Survivors often suffer significant treatment-related sequelae including endocrine disorders and neurocognitive deficits that negatively impact quality of life. GD3, an oncofoetal ganglioside is re-expressed in medulloblastoma and is thought to be associated with mitochondrially-mediated apoptosis. 9-O-acetyl GD3 (GD3A), its acetylated form, has been shown to protect cells from GD3-mediated apoptosis. Sialate-O-acetylesterase (SIAE) is responsible for cleaving the acetyl group from GD3A. A genome-wide transcriptional analysis of 103 MB patients revealed that this enzyme is significantly down-regulated in MB tissue compared to non-neoplastic foetal and adult brain (p>0.02). To determine if this pathway may serve as a potential therapeutic target we used a well described tet-responsive inducible expression system. SIAE and a mutant of that has been shown to have very little catalytic activity (SIAE-S127A) were expressed in the RES256 cell line. SIAE and SIAE-S127A expression was verified by Western blot analysis after 48 hours of induction with low levels of doxycycline. SIAE expression was also confirmed by SIAE-S127A expressing RES256 cells in conditioned media, but was not secreted by wild-type expressing cells. Over-expression of SIAE showed a significant increase in GD3 expression (p<0.05), and a significant increase in depolarisation of the mitochondrial membrane potential (p<0.05). These changes were not seen on induction of expression of a catalytic mutant SIAE-S127A which has been shown to have almost no catalytic activity, nor by vector controls. With induction of SIAE expression and with etoposide treatment there was a significant reduction in IC50 in SIAE overexpressing clones after 48 hours (p<0.01). After 72 hours of treatment there was a reduction in IC50 (p<0.001). In SIAE-S127A expressing cells there was also a significant reduction in IC50 after 72 hours of treatment (p<0.05). Changes in IC50 for empty vector controls were not significant (p>0.05). Our results suggest that SIAE over-expression leads to a collapse of the mitochondrial membrane potential in RES256 cells. Additionally, these results suggest that SIAE over-expression may sensitize cells to chemotherapeutics, potentially reducing side-effects.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».