Abstract 319: Cholesterol inhibition reduces Hh mediated chondrosarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Constitutive activation of Hh signaling is a common occurrence in chondrosarcoma(CSA). Gene profiling analysis showed that Gli transcription regulates genes that govern cholesterol homeostasis, which alters cholesterol accumulation in chondrocytes; a higher level of Gli-mediated transcription results in accumulation of intracellular cholesterol. Here we determined if targeting cholesterol-processing genes downstream of Hh signalling could be used as a novel treatment approach. With institutional review board approval, human CSA samples were obtained fresh from surgery. For in vitro studies, CSA explants of 2mmx2mm x2 mm cubic in size establihed as organ cultures. For in vivo studies, one million CSA cells were subcutanously injected into NSG mice. Cells from five CSAs were treated both in vitro and in vivo with a hedgehog inhibitor, Cur61414, a cholesterol inhibitor, Lovastatin, or both. In vitro, CSA explants were treated for 48 hrs at concentration of 20 μM of each drug. In vivo, mice were treated with 4.5mg/kg/day of Cur61414, Lovastatin, or both by intraperitoneal injection for 4 wks. At the end of treatment, the explants or xenografts were harvested and processed for further analysis. RT-PCR was used to meausre the expression of Hh and cholesterol target genes. Tumor size was meausred from the xenografts. Blockade of Hh signaling significantly decreased Gli1 gene expression by 30%, increased 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR) expression for more than 300% indicating decreased intracellular cholesterol. Treatment with the cholesterol inhibitor Lovastatin increased expression of HMGCR for more than 500%. The combination of Hh and cholesterol blockage resulted in increased expression of HMGCR for more than 3400%. Analysis of chondrosarcoma xenografts in vivo showed a significnat decrease in tumor size with Lovastatin (32% decline), 3 folds reducation of Brdu(+) cells, and 2.4 fold increase of Caspase-3 + cells, treatment with Cur 61414 reduced the tumor growth by 5% with no significant reduction of Brdu(+) cells but 2.6 fold increase of Caspase-3 (+) cells . The combination treatment of lovastatin and Cur61414 on xenografts resulted in a significnat decrease in tumor size (32% decline), 3 fold reduction of Brdu (+) cells, but no significant changes of Caspase-3 (+) cells . These data suggest that cholesterol functions downstream of Hh signaling pathway in CSA. The more effective reduction in tumor growth with cholesterol inhibition compared to Hh blockade suggests cholesterol blockade is an effective therapeutic approach. Citation Format: Qingxia Wei, Eyal Ramu, Mushriq AL-Jazrawe, Raymond Poon, Jay Wunder, Benjamin Alman. Cholesterol inhibition reduces Hh mediated chondrosarcoma [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 319. doi:10.1158/1538-7445.AM2017-319
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».