Tissue Specific Modulation of cyp2c and cyp3a mRNA Levels and Activities by Diet-Induced Obesity in Mice: The Impact of Type 2 Diabetes on Drug Metabolizing Enzymes in Liver and Extra-Hepatic Tissues
Notice bibliographique
Résumé
Various diseases such as type 2 diabetes (T2D) may alter drug clearance. The objective of this study was to evaluate the effects of T2D on CYP450 expressions and activities using high-fat diet (HFD) as a model of obesity-dependent diabetes in C57BL6 mice. The cyp450 mRNA expression levels for 15 different isoforms were determined in the liver and extra-hepatic tissues (kidneys, lungs and heart) of HFD-treated animals (n = 45). Modulation of cyp450 metabolic activities by HFD was assessed using eight known substrates for specific human ortholog CYP450 isoforms: in vitro incubations were conducted with liver and extra-hepatic microsomes. Expression levels of cyp3a11 and cyp3a25 mRNA were decreased in the liver (>2–14-fold) and kidneys (>2-fold) of HFD groups which correlated with a significant reduction in midazolam metabolism (by 21- and 5-fold in hepatic and kidney microsomes, respectively, p < 0.001). HFD was associated with decreased activities of cyp2b and cyp2c subfamilies in all organs tested except in the kidneys (for tolbutamide). Other cyp450 hepatic activities were minimally or not affected by HFD. Taken together, our data suggest that substrate-dependent and tissue-dependent modulation of cyp450 metabolic capacities by early phases of T2D are observed, which could modulate drug disposition and pharmacological effects in various tissues.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».