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Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity
Valérie Turcot, Yingchang Lu, Heather M. Highland, Claudia Schurmann, Anne E. Justice, Rebecca S. Fine, Jonathan P. Bradfield, Tõnu Esko, Ayush Giri, Mariaelisa Graff, Xiuqing Guo, Audrey E. Hendricks, Tugce Karaderi, Adelheid Lempradl, Adam E. Locke, Anubha Mahajan, Eirini Marouli, Suthesh Sivapalaratnam, Kristin L. Young, Tamuno Alfred, Mary F. Feitosa, Nicholas G. D. Masca, Alisa K. Manning, Carolina Medina‐Gómez, Poorva Mudgal, Maggie C. Y. Ng, Alex P. Reiner, Sailaja Vedantam, Sara M. Willems, Thomas W. Winkler, Gonçalo R. Abecasis, Katja K.H. Aben, Dewan S Alam, Sameer Alharthi, Matthew Allison, Philippe Amouyel, Folkert W. Asselbergs, Paul L. Auer, Beverley Balkau, Lia E. Bang, Inês Barroso, Lisa Bastarache, Marianne Benn, Sven Bergmann, Lawrence F. Bielak, Matthias Blüher, Michael Boehnke, Heiner Boeing, Eric Boerwinkle, Carsten A. Böger, Jette Bork‐Jensen, Michiel L. Bots, Erwin P. Böttinger, Donald W. Bowden, Ivan Brandslund, Gerome Breen, Murray H. Brilliant, Linda Broer, Marco Brumat, Amber Burt, Adam S. Butterworth, Peter T. Campbell, Stefania Cappellani, David J. Carey, Eulalia Catamo, Mark J. Caulfield, John C. Chambers, Daniel I. Chasman, Yii‐Der Ida Chen, Rajiv Chowdhury, Cramer Christensen, Audrey Y. Chu, Massimiliano Cocca, Francis S. Collins, James P. Cook, Janie Corley, Jordi Corominas Galbany, Amanda J. Cox, David S. Crosslin, Gabriel Cuéllar-Partida, Angela D’Eustacchio, John Danesh, Gail Davies, Paul I. W. de Bakker, Mark de Groot, Renée de Mutsert, Ian J. Deary, George Dedoussis, Ellen W. Demerath, Martin den Heijer, Anneke I. den Hollander, Hester M. den Ruijter, Joe Dennis, Joshua C. Denny, Emanuele Di Angelantonio, Fotios Drenos, Mengmeng Du, Marie‐Pierre Dubé, Alison M. Dunning, Douglas F. Easton, Todd L. Edwards, David Ellinghaus, Patrick T. Ellinor, Paul Elliott, Εvangelos Εvangelou, Aliki‐Eleni Farmaki, I. Sadaf Farooqi, Jessica D. Faul, Sascha Fauser, Shuang Feng, Ele Ferrannini, Jean Ferrières, José C. Florez, Ian Ford, Myriam Fornage, Oscar H. Franco, André Franke, Paul W. Franks, Nele Friedrich, Ruth Frikke‐Schmidt, Tessel E. Galesloot, Wei Gan, Ilaria Gandin, Paolo Gasparini, Jane Whitney Gibson, Vilmantas Giedraitis, Anette P. Gjesing, Penny Gordon‐Larsen, Mathias Gorski, Hans J. Grabe, Struan F.A. Grant, Niels Grarup, Helen Griffiths, Megan L. Grove, Vilmundur Guðnason, Stefan Gustafsson, Jeff Haessler, Håkon Håkonarson, Anke R. Hammerschlag, Torben Hansen, Kathleen Mullan Harris, Tamara B. Harris, Andrew T. Hattersley, Caroline Hayward, Liang He, Nancy L. Heard‐Costa, Andrew C. Heath, Iris M. Heid, Øyvind Helgeland, Jussi Hernesniemi, Alex W. Hewitt, Oddgeir L. Holmen, G. Kees Hovingh, Joanna M. M. Howson, Yao Hu, Paul L. Huang, Jennifer E. Huffman, M. Arfan Ikram, Erik Ingelsson, Anne Jackson, Jan‐Håkan Jansson, Gail P. Jarvik, Gorm Boje Jensen, Yucheng Jia, Stefan Johansson, Marit E. Jørgensen, Torben Jørgensen, J. Wouter Jukema, Bratati Kahali, René S. Kahn, Mika Kähönen, Pia R. Kamstrup, Stavroula Kanoni, Jaakko Kaprio, Maria Karaleftheri, Sharon L. R. Kardia, Fredrik Karpe, Sekar Kathiresan, Frank Kee, Lambertus A. Kiemeney, Eric H. Kim, Hidetoshi Kitajima, Pirjo Komulainen, Jaspal S. Kooner, Charles Kooperberg, Tellervo Korhonen, Péter Kovács, Helena Kuivaniemi, Zoltán Kutalik, Kari Kuulasmaa, Johanna Kuusisto, Markku Laakso, Timo A. Lakka, David Lamparter, Ethan M. Lange, Leslie A. Lange, Claudia Langenberg, Eric B. Larson, Sang Lee, Terho Lehtimäki, Cora E. Lewis, Huaixing Li, Jin Li, Ruifang Li‐Gao, Honghuang Lin, Keng‐Hung Lin, Li‐An Lin, Lin Xu, Lars Lind, Jaana Lindström, Allan Linneberg, Ching‐Ti Liu, Dajiang J. Liu, Ken Sin Lo, Artitaya Lophatananon, Andrew Lotery, Anu Loukola, Jian'an Luan, Steven A. Lubitz, Leo‐Pekka Lyytikäinen, Satu Männistö, Gaëlle Marenne, Angela L. Mazul, Mark I. McCarthy, Roberta McKean‐Cowdin, Sarah E. Medland, Karina Meidtner, Lili Milani, Vanisha Mistry, Paul Mitchell, Karen L. Mohlke, Leena Moilanen, Marie Moitry, Grant W. Montgomery, Dennis O. Mook‐Kanamori, Carmel Moore, Trevor A. Mori, Andrew D. Morris, Andrew P. Morris, Martina Müller‐Nurasyid, Patricia B. Munroe, Mike A. Nalls, Narisu Narisu, Christopher P. Nelson, Matt J. Neville, Sune F. Nielsen, Kjell Nikus, Pål R. Njølstad, Børge G. Nordestgaard, Dale R. Nyholt, Jeffrey R. O’Connel, Michelle L. O’Donoghue, Loes M. Olde Loohuis, Roel A. Ophoff, Katharine R. Owen, Chris J. Packard, Sandosh Padmanabhan, Gerard Pasterkamp, Aniruddh P. Patel, Alison Pattie, Oluf Pedersen, Peggy Peissig, Gina M. Peloso, Craig E. Pennell, Markus Perola, James A. Perry, John R. B. Perry, Tune H. Pers, Thomas N. Person, Annette Peters, Patricia A. Peyser, Ailith Pirie, Ozren Polašek, Tinca J. C. Polderman, Hannu Puolijoki, Olli T. Raitakari, Asif Rasheed, Rainer Rauramaa, Dermot F. Reilly, Frida Renström, Myriam Rheinberger, Paul M. Ridker, John D. Rioux, Manuel A. Rivas, David J. Roberts, Neil R. Robertson, Antonietta Robino, Olov Rolandsson, Igor Rudan, Katherine S. Ruth, Danish Saleheen, Veikko Salomaa, Nilesh J. Samani, Yadav Sapkota, Naveed Sattar, Robert E. Schoen, Pamela J. Schreiner, Matthias B. Schulze, Robert A. Scott, Marcelo P. Segura-Lepe, Svati H. Shah, Wayne H-H Sheu, Xueling Sim, Andrew J. Slater, Kerrin S. Small, Albert V. Smith, Lorraine Southam, Timothy D. Spector, Elizabeth K. Speliotes, John M. Starr, Kāri Stefánsson, Valgerður Steinthórsdóttir, Kathleen Stirrups, Konstantin Strauch, Heather M. Stringham, Michael Stümvoll, Liang Sun, Praveen Surendran, Amy J. Swift, Hayato Tada, Katherine E. Tansey, Jean‐Claude Tardif, Kent D. Taylor, Alexander Teumer, Deborah J. Thompson, Guðmar Þorleifsson, Unnur Þorsteinsdóttir, Betina H. Thuesen, Anke Tönjes, Gerard Tromp, Stella Trompet, Emmanouil Tsafantakis, Jaakko Tuomilehto, Anne Tybjærg‐Hansen, Jonathan P. Tyrer, Rudolf Uher, André G. Uitterlinden, Matti Uusitupa, Sander W. van der Laan, Cornelia M. van Duijn, Nienke van Leeuwen, Jessica van Setten, Mauno Vanhala, Anette Varbo, Tibor V. Varga, Rohit Varma, Digna R. Velez Edwards, Sita H. Vermeulen, Giovanni Veronesi, Henrik Vestergaard, Véronique Vitart, Thomas Vogt, Uwe Völker, Dragana Vuckovic, Lynne E. Wagenknecht, Mark Walker, Lars Wallentin, Feijie Wang, Carol A. Wang, Shuai Wang, Yiqin Wang, Erin B. Ware, Nicholas J. Wareham, Helen R. Warren, Dawn Waterworth, Jennifer Wessel, Harvey D. White, Cristen J. Willer, James G. Wilson, Daniel R. Witte, Andrew R. Wood, Ying Wu, Hanieh Yaghootkar, Jie Yao, Pang Yao, Laura M. Yerges-Armstrong, Robin Young, Eleftheria Zeggini, Xiaowei Zhan, Weihua Zhang, Wei Zhao, Wei Zhou, Krina T. Zondervan, Jerome I. Rotter, J. Andrew Pospisilik, Fernando Rivadeneira, Ingrid B. Borecki, Panos Deloukas, Timothy M. Frayling, Guillaume Lettre, Kari E. North, Cecilia M. Lindgren, Joel N. Hirschhorn, Ruth J. F. Loos
Notice bibliographique
RevueNature Genetics · 2017
Typearticle
Langueen
DomaineMedicine
ThématiqueDiet and metabolism studies
Établissements canadiensYork UniversityUniversité de MontréalDalhousie UniversityMontreal Heart Institute
Organismes subventionnairesFP7 Ideas: European Research CouncilCarolina Population Center, University of North Carolina at Chapel HillNational Institute of Child Health and Human DevelopmentNational Institute of Environmental Health SciencesNational Institute of Neurological Disorders and StrokeNational Center for Research ResourcesNational Institute of General Medical SciencesNational Human Genome Research InstituteNational Institute on Drug AbuseNational Institute on AgingNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney DiseasesNorwegian Institute of Public HealthDanish Agency for Science and Higher EducationNational Health and Medical Research CouncilNational Heart, Lung, and Blood InstituteBiotechnology and Biological Sciences Research CouncilCanadian Institutes of Health ResearchForsknings- og InnovationsstyrelsenDirectorate for Biological SciencesNational Institutes of HealthDiabetesforeningenMRC-PHE Centre for Environment and HealthCentre for Cognitive Ageing and Cognitive EpidemiologyH. Lundbeck A/SHjartaverndInstitut de Cardiologie de MontréalFondation Institut de Cardiologie de MontréalMedical Research CouncilServierRegione LombardiaBoehringer Ingelheim StiftungNational Center for Advancing Translational SciencesEconomic and Social Research CouncilUniversità degli Studi di VeronaFondation LeenaardsA.P. Møller og Hustru Chastine Mc-Kinney Møllers Fond til almene FormaalSydäntutkimussäätiöUniversitetet i BergenAarhus Universitets ForskningsfondMax-Planck-GesellschaftDeutsche ForschungsgemeinschaftNederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk OnderzoekMinistero della SaluteRegion HovedstadenEuropean Hematology AssociationNovo NordiskBritish Heart FoundationBundesministerium für Bildung und ForschungStrategiske ForskningsrådZonMwSystemsX.chSchweizerischer Nationalfonds zur Förderung der Wissenschaftlichen ForschungEuropean Foundation for the Study of DiabetesCancer Research UKNational University of SingaporeImperial College Healthcare NHS TrustWellcome TrustAarhus UniversitetAustralian GovernmentNorges ForskningsrådQIMR Berghofer Medical Research InstituteAstraZenecaNational Institute for Health Research Health Protection Research UnitEuropean CommissionSteno Diabetes Center CopenhagenNorges Teknisk-Naturvitenskapelige UniversitetWake Forest School of MedicineHelse VestJohns Hopkins UniversitySundhed og Sygdom, Det Frie ForskningsrådNational Cancer InstituteLundbeckfondenFoundation for Cardiovascular ResearchQueen Mary University of LondonNational Institute for Health and Care ResearchNational Science FoundationMassachusetts General HospitalIstituto Superiore di SanitàImperial College LondonEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human DevelopmentGlaxoSmithKlineErasmus Medisch CentrumAndrea and Charles Bronfman PhilanthropiesNovo Nordisk FondenAmerican Heart AssociationDiabetesforbundetPfizer
Mots-clésBiologyBody mass indexObesityEnergy expenditureGeneticsEnergy metabolismEndocrinologyInternal medicine
Résumé
Genome-wide association studies (GWAS) have identified >250 loci for body mass index (BMI), implicating pathways related to neuronal biology. Most GWAS loci represent clusters of common, noncoding variants from which pinpointing causal genes remains challenging. Here we combined data from 718,734 individuals to discover rare and low-frequency (minor allele frequency (MAF) < 5%) coding variants associated with BMI. We identified 14 coding variants in 13 genes, of which 8 variants were in genes (ZBTB7B, ACHE, RAPGEF3, RAB21, ZFHX3, ENTPD6, ZFR2 and ZNF169) newly implicated in human obesity, 2 variants were in genes (MC4R and KSR2) previously observed to be mutated in extreme obesity and 2 variants were in GIPR. The effect sizes of rare variants are ~10 times larger than those of common variants, with the largest effect observed in carriers of an MC4R mutation introducing a stop codon (p.Tyr35Ter, MAF = 0.01%), who weighed ~7 kg more than non-carriers. Pathway analyses based on the variants associated with BMI confirm enrichment of neuronal genes and provide new evidence for adipocyte and energy expenditure biology, widening the potential of genetically supported therapeutic targets in obesity. Exome-wide analysis identifies rare and low-frequency coding variants associated with body mass index. Gene-based meta-analysis and functional studies implicate 13 genes, eight of which are novel, and neuronal pathways as factors in human obesity.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
score de la tête « metaresearch » (Codex)0,001
score de la tête « metaresearch » (Gemma)0,002
Version: metacan-v3-hybrid-931329e0061cStatut de validation: machine_predicted_unvalidated
Catégories candidatesaucune
Catégories consensuellesaucune
DomaineSignal candidat: aucune · Signal consensuel: aucune
Devis d'étudeSignal candidat: Observationnel · Signal consensuel: Observationnel
GenreSignal candidat: Empirique · Signal consensuel: Empirique
Score de désaccord entre enseignants0,003
Score d'incertitude au seuil0,010
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
Tête enseignante Opus0,014
Tête enseignante GPT0,250
Écart entre enseignants0,236 · la distance entre les deux têtes enseignantes sur ce seul travail
Statut de validation
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Les modèles n’ont appliqué aucune catégorie : rien dans la taxonomie ne correspondait à ce travail.
Devis d'étudeObservationnel
Domainenon disponible
GenreEmpirique
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».
En bref
Citations428
Publié2017
Routes d'admission2
Résumé présentoui