A208 SHP-2 PHOSPHATASE PREVENTS SENESCENCE IN NORMAL AND TUMOR INTESTINAL EPITHELIAL CELLS
Notice bibliographique
Résumé
The protein tyrosine phosphatase SHP-2 is known to regulate many cellular functions including growth, differentiation and survival. Interestingly, a gain-of-function mutation (residue E76K) in the gene encoding SHP-2 has been found in some colorectal cancers. Importantly, intestinal epithelial cell (IEC)-specific expression of SHP-2E76K mutant in mice was not sufficient to induce tumorigenesis but markedly promoted tumor growth under the ApcMin/+ background. Conversely, SHP-2 silencing inhibited anchorage-independent growth of human CRC cells (Gagné-Sansfaçon et al., Oncotarget 2016). However, the molecular mechanisms involved in the pro-oncogenic action of SHP-2 remained to be identified. To determine a possible role of the protein tyrosine phosphatase SHP-2 in the development of senescence. Non immortalized human intestinal epithelial cells (HIEC) and human colorectal cancer cells (HCT116) were infected with lentiviruses encoding a shRNA directed against SHP-2. The impact on growth was assessed by BrdU incorporation, SA-β-galactosidase staining and qPCR or immunoblot analyses of regulatory proteins and signaling pathways regulating the cell cycle. SHP-2 deletion was induced ex vivo in intestinal organoids and the impact on organoid development was analyzed. SHP-2 silencing in HIEC changes cell morphology and results in the activation of the Wnt/β-catenin pathway and in the decreased activation of ERK1/2 MAP Kinases. Few days after silencing, the number of cells in S phase is significantly decreased and senescence (SA-β-galactosidase staining) as well as DNA damage (γH2AX) are observed. Western blot and qPCR analyses demonstrate increased expression of the cell cycle inhibitor p27 and increased phosphorylation of p53 on serine 15. Finally, deletion of SHP-2 in enteroids clearly limits their proliferative capacity and development; notably, few days after, organoids loose their integrity and degenerate in contrast to control organoids that continue to develop. In summary, our results suggest that SHP-2 protects intestinal epithelial cells against an oncogenic stress leading to senescence. CIHRCRS
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».