MBRS-57. TARGETING METABOLIC ADAPTATION IN MYC/MYCN AMPLIFIED PEDIATRIC MEDULLOBLASTOMA AND NEUROBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
The MYC oncogenes contribute to more than 50% of all human cancers, but their therapeutic targeting has proven challenging. MYC/MYCN amplification in childhood medulloblastoma (MB) and neuroblastoma (NB) determine aggressive disease and high mortality, underlying the need for novel and effective therapies. MYC-driven transformation is energy demanding and impairs cell survival under nutrient deprivation (ND), a characteristic stress condition within the tumor microenvironment. We recently identified eukaryotic Elongation Factor 2 Kinase (eEF2K) as a pivotal mediator of the adaptive response of tumor cells to ND. We therefore hypothesized that eEF2K facilitates the adaptation of MYC/MYCN amplified MB/NB to ND, and that inhibiting this pathway can impair tumor progression. Analyzing publicly available genomic databases and tissue microarrays, we found that high eEF2K expression and activity are strongly predictive of poor outcome in MB and NB (p<0.001), and correlate with MYC/MYCN amplification (p<0.001). Inhibition of eEF2K significantly decreases survival of MYC/MYCN amplified MB/NB cell lines in vitro under ND. Combination of eEF2K knockdown and caloric restriction determines a twofold growth decrease of MYCN amplified NB mouse xenografts. Finally, eEF2K inactivation significantly attenuated the ability of tumor cells to engage fatty acid oxidation under ND, suggesting a link between eEF2K, MYC transformation and lipid metabolism. eEF2K represents a critical mediator for the adaptive response of MYC/MYCN amplified tumors to acute metabolic stress, and is therefore a promising therapeutic target. Future studies will combine eEF2K pharmacological inhibition with caloric restriction mimetics, as eEF2K activity appears to be critical under ND.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».