Initial results from a phase I/IIa trial evaluating BMS-986158, an inhibitor of the bromodomain and extra-terminal (BET) proteins, in patients (pts) with advanced cancer
Notice bibliographique
Résumé
Background: Tumor cells harboring select genetic abnormalities (eg, BRD3/4-NUT) have shown sensitivity to BET inhibition. BMS-986158, a potent, selective and orally bioavailable BET inhibitor (BETi) was active in several established and pt-derived tumor xenograft models (Gavai AV, et al. AACR 2018; Wee S, et al. AACR 2018). Here we present initial data for BMS-986158 monotherapy from a phase 1/2a trial in previously treated pts with advanced cancer (NCT02419417). Methods: During dose escalation, pts received BMS-986158 (0.75, 1.25, 2.0, 3.0, or 4.5 mg) once daily across 3 schedules: A (5 days on/2 days off), B (14 days on/7 days off), or C (7 days on/14 days off). Pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics, and safety were evaluated. Results: As of March 20, 2018, 68 pts (median age, 59) received BMS-986158 (A [n = 31], B [n = 8], or C [n = 29]); 43% of pts had ≥ 4 prior therapies. Initial PK analysis of BMS-986158 showed dose-proportional and linear increase in exposure, with fast absorption (Tmax 2-4 h), long half-life (T1/2 33-82 h), and dose-dependent AUC. Treatment(tx)-related AEs (TRAEs) occurred in 63% of pts (Gr 3-4, 22%). TRAEs (any Gr; Gr 3-4) reported in ≥ 15% of pts were mild diarrhea (34%; 0%), thrombocytopenia (28%; 15%), and fatigue (16%; 1.5%). No tx-related deaths or discontinuations due to a TRAE occurred. The dose-limiting toxicity (DLT) was Gr 3-4 thrombocytopenia. Effects of BMS-986158 on gene transcription for biomarkers of BET activity (eg, CCR2 and HEXIM1) in peripheral blood cells were dose dependent and reversible with the 4.5-mg dose resulting in the highest change in gene expression. Of 4 pts with NUT midline carcinoma, an aggressive and fatal disease, 1 pt with a BRD3-NUT fusion received BMS-986158 (2.0 mg, schedule A) for 279 days, with best overall response of stable disease and 16% reduction in tumor burden, providing further evidence of target-mediated effects. Conclusions: BMS-986158 was well tolerated, with reversible thrombocytopenia as the only DLT. This safety profile together with initial PK findings and effect on target gene expression support the ongoing evaluation of BMS-986158 in pts with select advanced cancers. Editorial acknowledgement: Writing and editorial assistance was provided by Kathy Covino, PhD of Chrysalis Medical Communications, Inc., funded by Bristol-Myers Squibb. Legal entity responsible for the study: Bristol-Myers Squibb. Funding: Bristol-Myers Squibb. Disclosure: J. Hilton: Advisory board: Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Eli-Lilly. A. Gavai, S. Wee, N. Srivastava, A. Klippel, D. Jackson, A. Apfel, S.D. Chasalow, D. Williams, M. Donovan, B. Fischer, S. Khaldoyanidi: Employment: Bristol-Myers Squibb; Stock ownership: Bristol-Myers Squibb. J.R. Diamond: Grants: Bristol-Myers Squibb, Bayer, Millennium Takeda, Immunomedics, Merck, Taiho, Rexahn. All other authors have declared no conflicts of interest.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».