DRES-04. CHARACTERIZATION OF A MODEL OF TEMOZOLOMIDE RESISTANCE IN GLIOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Despite the discovery and widespread use of the chemotherapeutic drug temozolomide (TMZ), glioblastoma (GBM) remains a fatal cancer. TMZ, a DNA alkylating agent, provides a moderate survival benefit to patients whose tumours do not express the O6-methylguanine-methyltransferase (MGMT) gene. However, even these TMZ-sensitive GBMs recur and upon doing so, many are resistant to TMZ. The development of TMZ resistance is commonly associated with mutations in mismatch repair (MMR) and the re-expression of MGMT. Upregulation of homologous recombination (HR) and base excision repair (BER) have also been implicated as mechanisms of acquired TMZ resistance. To better characterize these mechanisms and to develop strategies to prevent or overcome resistance, our laboratory has implemented an in vitro model of inducible resistance in which frequent exposure to TMZ (100µM) yields multiple resistant colonies in the MGMT-methylated GBM cell line U251N (Yip et. al). These colonies displayed varying methods of resistance to TMZ, including those that have been clinically observed in recurrent, TMZ-treated GBMs. Several colonies harboured mutations in MMR genes MSH6, MSH2, and MLH1 with low or absent expression of their respective proteins. In addition, some MMR wild-type colonies had increased expression of poly-ADP ribose (a polymer required for the recognition of DNA breaks by the BER machinery), suggesting that upregulation of BER may be driving resistance. Furthermore, Western Blot analysis revealed that occasional colonies re-expressed MGMT. Interestingly, a few colonies did not possess these alterations, suggesting that their resistance may result from further downstream modifications of MMR or BER, or by mutations in HR. With a more comprehensive characterization of these U251 colonies, we hope to learn more about TMZ resistance in GBM, and refine treatments or preventative therapies for molecularly distinct, TMZ-resistant, recurrent tumours.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».